液体治疗在大循环与微循环中的作用及其影响 [复制链接]

背景

静脉补液是ICU和医院中最常见的干预措施之一。事实上，大多数住院病人在住院期间都会进行静脉补液。在危重病人中，液体复苏是病人管理的重要组成部分。已经证明，太少和太多的液体都是有害的。在入住重症监护室的第四天，患者仍存在正平衡量则患病率明显增加。无论是围术期还是脓*症期间，液体量与患病之间呈U型曲线关系。观察已发现给予液体过多过少病死率都会增加。

然而，尽管在此领域研究很多，但是关于液体治疗最佳方案仍存在争论。FENICE研究集中在容量负荷，并发现其临床实践差别较大，包括从液体选择到输注方式及临床反应等。围绕液体管理指导治疗决策，我们需要考虑疗效和潜在的益处和害处。这需要从大循环和微循环两个水平进行考虑。在健康状况下，大循环和微循环具有很好的一致性，但是在疾病状态下这种关系就会丧失。本文探讨了液体对大循环和微循环的影响，以及我们可以通过什么手段和监测这些作用。

液体治疗的适应症

液体治疗是基于病史、体格检查、血流动力学指标监测及组织低灌注标志物等信息。需要根据临床病史、体格检查、血流动力学参数及组织低灌注的标记物确定液体治疗的必要性。组织低灌注标志物包括：乳酸、毛细血管再充盈时间延长和皮肤花斑。当怀疑有组织低灌注时，需要快速输液。液体治疗使心血管状态最优化来保证足够的终末器官灌注，提高组织氧供。液体治疗以快速输液的形式进行，用来评估液体反应性及决定是否持续输注液体。为了减少液体过负荷的风险，在那些不需要额外静脉输液的病人身上，需要使用能够表现出心血管系统反应性的“液体容量最小化”策略。

通常，大循环的措施被用来评估和治疗危重病人的血流动力学，而微循环措施并不经常在床边使用。复苏的终点基于大循环，同时期望能改善微循环。

大循环

大循环对静脉液体管理的反应性是基于心脏的Frank-Starling原则。静脉回流量与心输出量总是相等的。Frank-Starling原则描述的是心脏是怎样适应增加的静脉液体量，通过增加每搏输出量提高心输出量的。增加的静脉液体回流量增加心室充盈，延长了心肌肌丝长度，增加了心肌收缩力，或者换句话说，提高了心脏舒张度，提高了心脏收缩力。液体管理的目标就在于此，评估病人是否能适应增加的前负荷并提高每搏输出量。

血流动力学对快速输液的反应性可以理解为快速输液对心血管系统不同状态的效果。首先明显可见的改变就是血管内容量的增加。血管内容量可以分为压力容量及非压力容量。非压力容量充盈血管但不产生任何压力。压力容量导致血管壁扩张并且提高血管内压力。平均系统充盈压是血管内血液无流动或者循环静止时所测的压力。有时候平均系统充盈压在其原始状态下无法测量，但其替代方法已经被验证可行。如有快速输液有效，每搏输出量及平均系统充盈压将会或者至少会增加。心脏前负荷的增加会导致具有前负荷反应性的病人的心输出量增加。心脏前负荷增加的反应性可以用Frank-Starling原则来解释。

对液体有反应性的患者，有效的容量负荷试验可增加每搏输出量或心输出量至少10%。进行容量负荷试验时，可增加PMSF，但不增加心输出量，说明患者对液体无反应性。图1可以证实A点为合适的容量负荷点，从A点到B点增加了PMSF和每搏输出量，说明患者对液体有反应性。在C点尽管进行了容量负荷试验，从C点到D点增加了PMSF，但是每搏输出量并未显著增加，说明患者对液体无反应性。如果进行不合适的容量负荷，在A点输注很少液体来增加PMSF，从A点到E点未见每搏输出量增加，这样就会错误判断此类患者对液体无反应性。

Cecconi等人提出了静脉回流压力梯度的概念，将其定义为平均系统充盈压与中心静脉压的差值，但仅适用于有液体反应性而不适用于无液体反应性的病人。在无液体反应性的病人中，快速输液提高了平均系统充盈压也提高了中心静脉压。在有液体反应性的病人中，心输出量的最明显改变是在快速输液后1分钟。心输出量的提高是一个瞬时改变量，液体管理10分钟后就会回到基线。

给予液体的决定应基于液体负荷后是否会引起心输出量增加，是否会改善组织灌注。在考虑给予液体前，临床医生还需要考虑下面这些临床问题，对液体无反应的患者不太可能从更多的液体输注中获益，并非所有对液体有反应的患者都需要增加液体容量。例如，在健康志愿者而不是休克患者的研究中，头部向下倾斜（模拟容量负荷）使每搏输出量显著增加。尽管这些健康者对液体有反应，但是他们不需要液体复苏或有组织低灌注。

其他血流动力学指标，传统上常用的包括静态的指标，比如心率。然而，心率的改变在液体反应性上并不是一个敏感的指标，容易受其他很多因素影响。

CVP历来被用于指导液体管理。在过去，CVP目标是8-12cmH2O认为是最合理的。目前CVP用于预测液体反应至此以后遭遇批驳。使用CVP监测液体反应性是不可靠的，它不能提供精确的血容量信息。实时监测CVP变化趋势可能提供心血管功能信息，但是不能单独用于指导液体复苏。

微循环与血流动力学一致性

在健康人群中，血流动力学一致性是存在的。这意味着，大循环的改变可以反应微循环的改变。就像前面所述，大循环指标普遍被用来指导液体复苏，其最终目标都是使微循环保持正常及维持组织灌注。然而，维持正常大循环血流动力学指标（比如：血压）的最佳液体容量状态并不能总是改善或维持微循环状态，或者提高组织灌注。这些情况称之为血流动力学一致性缺乏。这种情况下以维持正常大循环指标目标并不能恢复终末器官或者组织灌注。

在正常生理条件下，大循环调节血液分布和保证终末器官灌注。当出现低血压、缺氧或其他营养物质供给不足与排除废物等，则出现全身性反应以改变大循环，以纠正上述病理状态。大循环是由中枢神经系统通过交感肾上腺髓质轴与副交感神经系统控制。肾素-血管紧张素-醛固酮轴、血管加压素、钠利尿肽及细胞因子在稳定血容量及血压中也很重要。这些通路和激素通过调节心脏的功能、血管张力与容积、粘度与组成影响血液供应至微循环。

微循环在保持终末器官内稳态、调节组织灌注以及通过血流调节温度变化发挥着巨大作用。在微循环水平通过调节血管平滑肌来调节局部血管紧张度。在微循环水平这些血管平滑肌会对生理性刺激因子（比如血压升高）产生反应，导致动脉端血管平滑肌收缩。一些作用于微循环脉管系统的因子因血管剪切力的改变，从血管内皮细胞壁释放，包括前列环素、NO和内皮素。NO也可以由于其他血管活性肽的刺激而释放。在组织代谢中产生的刺激因子比如腺苷、氢离子、二氧化碳和氧自由基，通过舒张血管来调节微循环血流。微循环也受毛细血管通透性、毛细血管结构、渗透性、分布系数以及血管壁转运系统的影响。

疾病状态可能缺乏血流动力学一致性。休克、炎症及感染状态会干扰微循环的传感与自我平衡控制机制。失血性休克或感染性休克状态下，微循环与血流动力学的一致性通常发生改变。含氮化合物和氧化物的生理变化将丧失血流动力学一致性，这将影响血管系统调节、细胞功能的变化或通过屏障机制和浓度梯度的变化，最终抑制正常组织灌注。血流动力学一致性已经显现出不同组织类型的差异主要取决于疾病状态。

在同一个器官系统的不同组织中，血流动力学一致性也可能不同。在猪实验模型中，液体复苏成功提高了肠粘膜的灌注，但肠绒毛灌注并没有明显改善。一氧化氮合成酶在体内并不是均匀分布的，其导致微循环可变的不均匀的血流调节。一氧化氮合成酶将精氨酸合成NO，降低血管活性因子的活性。NOS3一氧化氮合成酶的一种，也用于维持血管紧张度。NO合成cGMP的关键，cGMP通过各种机制松弛血管平滑肌，包括激活细胞壁的钾离子通道，降低细胞内钙离子浓度。这些酶在高细胞因子和内*素浓度的疾病状态下也会被激活。导致NO产生、血管壁舒张、大循环和微循环功能障碍，改变不同组织的分度。因为静脉压力增高引起不适当的血管舒张、血管收缩或者微循环阻塞，导致组织氧化作用的降低。

在脓*症，中性粒细胞的粘附和血液的高凝状态可导致毛细血管闭塞，而旁边伴行着血流正常的毛细血管。这将导致微循环中不均匀血流，随后出现低灌注和组织缺氧。氧化应激反应也会发生，将导致内皮功能障碍、毛细血管液和蛋白质发生渗漏。失去细胞屏障和紧密连接将引起组织水肿加重。

另一种会导致血流动力学一致性受影响的情况是失血性休克。允许性低血压和第容量液体复苏在治疗的初始阶段有时会被应用。在这段时间里可能导致潜在的微循环低灌注。这可能会干扰血流动力学一致性并可能引起缺血再灌注损伤。如果这种情况真的发生，再来监测和恢复大循环不会对微循环带来任何益处。失去血流动力学一致性与不良结局有关。

就像前面所讨论的，静脉液体输入是为了终末器官血流灌注及氧供。大循环参数指标被用来推论微循环的信息。然而，就像之前所述，大循环和微循环会失去血流动力学一致性，越来越多的证据表明需要监测液体复苏对微循环的作用。

在床边可以通过掌上相机观察微循环，目前有第四代技术。通过记录微循环的短视频序列，可以确定液体状态。可以对图像进行评分和测量。微循环共识会议描述以下评分系统：血管密度测量包括总血管密度、灌注血管密度、血管灌流和微循环血流指数（MFI）比例血管灌注。这些参数可以用来监测液体对微循环的影响。由于监测设备的有限性和对需要采集图像的离线分析，目前微循环测量工具仍在研究中。

静脉液体对微循环的作用取决于潜在的疾病状态。休克可以分为4个类型：低血容量性休克，分布性休克，心源性休克和梗阻性休克。低血容量休克、心源性休克和梗阻性休克与低心输出量有关。然而，脓*症，分布性休克的一种，心输出量可能不低也不高。心源性休克和梗阻性休克的后负荷升高，微循环容量扩张。低血容量性休克和分布性休克以影响微循环血流为特征。然而，分布性休克的微循环改变更加显著。施加干扰，临近的小血管经常显示明显不同的血流变化。许多关于液体治疗对微循环的作用的研究都集中在脓*症的病人身上。提前制定的液体管理策略需要考虑微循环的改变，来帮助预测液体管理可能带来的结果。

静脉液体治疗对微循环的影响有如下几个机制：

第一，增加流量，这是最重要的。正如前所述容量负荷对大循环影响是增加循环充盈。对于液体有反应的患者，液体可以增加毛细血管压以增加微循环灌注。

第二，静脉液体引起体液稀释，继而导致血液粘稠度下降。血液粘度降低会促进血液流动。这样，对于血液粘稠的患者，这种特点将占主导地位；然而，血液稀释降低了氧输送，导致微循环的分流。

液体管理的其他副作用可以在微循环中直观的看到。血管外渗漏增加组织水肿可以直观且客观地监测，同时血管密度也会降低。这会导致红细胞到组织的距离延长，降低了氧气交换效率，导致低氧。测量微循环的血流基线值可以被用在预测那些会从快速输液中获益的病人身上。大循环参数指导的最佳液体状态并不总是相当于临床上低灌注指标的改善。Pranskunas等人发现，在那些有正常微循环血流的病人身上并不能从快速输液中获益，不能改善临床低灌注的远期预后，也不能提高微循环血流指数（MFI）。在低MFI的病人身上，快速输液可以有意义地提高MFI和改善临床低灌注表现。在围手术期，具有术后并发症的病人身上更可能出现微循环血流异常。那些低MFI的病人很难从大循环指标观察到。此外，那些提高了MFI的病人并不能很好地与那些对提高每搏输出量有反应的病人相匹配。作者大胆地提出并不是所有对快速输液有反应的病人都需要额外的液体容量。

静脉液体治疗对微循环的影响取决于疾病分期。在脓*症早期，总血管密度、小血管密度及MFI均随液体输注而增加。在脓*症后期（诊断脓*症超过48h），不可能观察到同样的效果。这些变化在大循环中反应出来。

预测液体反应性

可以用有许多不同的方法在输注任何液体前，预测病人对补液的反应性。脉压变异度（PPV）和每搏输出量变异度（SVV）动态监测指标，变化超过12%说明对液体有反应。已经证实这些方法只适用于机械通气患者，潮气量超过8ml/kg体重，且胸壁顺应性无明显改变。同时也只能用于窦性心律患者。

另一个可以用来预测液体反应性的指标是腔静脉塌陷率。通过经胸超声测量下腔静脉直径变化来预测液体反应性。经食道超声测量上腔静脉塌陷率其实更准确。测量腔静脉与测量PPV和SVV一样，受机械通气的影响。但是它可以用于测量心律不齐的病人。

呼气末闭气试验也可以用于接受机械通气的病人身上。在呼气末停止通气至少15s可以引起前负荷增加。如果心输出量增加超过5%就认为有液体反应性。

被动抬腿试验用来评估液体反应性被越来越多人接受。大概相当于快速静脉输入ml液体，增加了前负荷，可以用来评估液体反应性。被动抬腿试验用于机械通气和自主呼吸的病人身上是可靠的。被动抬腿试验可以为那些后来被证实无液体反应性的病人带来类似快速输液的效果同时避免输入过多的液体。然而，它也有其限制性：由于现实原因，可能不能实施。其可靠性在腹腔高压的病人身上也是值得考虑的。

正如前所讨论的，很重要的是在真正要给予液体治疗前先预测液体反应性。图2提供了一个简单的流程图，临床医生对于休克患者的液体管理可以遵循该途径。

结论

是否给予静脉输液是一项重要的临床措施。每个病人的临床评估需要包括预测他/她是否对额外给予液体有反应，他/她是否能从额外输液受益。液体管理通常由大循环改变来指导。以前认为大循环变化能代表微循环变化，然而，在疾病状态它们的一致性可能不存在。关于液体治疗对微循环的作用仍有许多不确定因素。这种作用取决于疾病进程以及疾病状态。这种状态下，液体治疗对于微循环的作用及其影响仍然是学习与研究的热点。