翻译：林华鹏排版：杨靖
摘要感染性休克涉及血管舒张异常、相对和/或绝对低血容量、心肌功能不全和组织血流分布改变之间的相互作用。液体管理，血管活性药物支持和肌力，代表了定量复苏方案的基本组成部分，旨在帮助感染性休克期间受损组织灌注的恢复。事实上，目前关于脓*症治疗的建议包括在心肌功能不全的情况下使用肌动蛋白，如低心排血量、增加充盈压力等，或持续存在组织灌注不足的信号，尽管通过给药和血管活性药物支持，血管内容积和平均动脉压得到了适当的纠正。在脓*症和感染性休克中使用肌动蛋白的证据主要基于生理学研究。大多数研究表明，正性肌力药对宏观血流动力学有有益影响，尤其是当脓*症与心肌功能不全并存时；然而，其他研究表明局部内脏循环的结果不尽相同，而其他研究则表明，与心输出量的影响无关，对微血管分布有有利影响。相反，在这种情况下，肌力扩张剂对临床结果的影响更具争议性。多巴酚丁胺的使用并没有始终与更有利的临床结果相关，而在脓*症中系统地应用左西孟旦并不能阻止多器官功能障碍的发展，即使在有心肌功能障碍的患者中也是如此。然而，最近一项临床研究的荟萃分析表明，在脓*症和感染性休克患者中，基于肌球蛋白扩张器的心血管支持方案可以对死亡率产生一些有益的影响，而另一种方法则证实了这种效果，特别是在心输出量较低的患者中。因此，在脓*症和感染性休克期间使用或不使用肌动蛋白仍然是一个值得进一步研究的争议问题。
关键词：脓*症；感染性休克；肌动蛋白；多巴酚丁胺；左西孟旦；磷酸二酯酶抑制剂；微循环；临床结果
前言
早期识别和及时逆转脓*症引起的组织灌注不足是感染性休克治疗的关键。在这方面，定量复苏方案及血管加压素支持，代表了治疗的核心，旨在恢复休克期间发生的宏观和微循环紊乱。目前的脓*症治疗指南建议在感染性休克和心肌功能不全的情况下，或在血管内容量和平均动脉压足够的情况下仍有低灌注迹象时，应使用高达20μg/kg·min-1的多巴酚丁胺。然而，支持在脓*症和感染性休克中使用多巴酚丁胺和其他血管扩张剂的证据最好是生理学的，大多数数据表明对宏观血流动力学和组织灌注指数有有益的影响。相反，在这种情况下，血管扩张剂对临床结果的影响更具争议性。然而，最近的荟萃分析表明，在脓*症和感染性休克中基于血管扩张剂的心血管支持方案可以对死亡率产生一些有益的影响，尤其是在心输出量较低的患者中。在这篇综述中，我们将讨论支持或不使用血管扩张剂治疗感染性休克的生理和临床数据。
基础药理学和作用机制
多巴酚丁胺
临床上使用的多巴酚丁胺是（+）和（–）对映体的外消旋混合物。（–）-对映体在α-1刺激下发挥了强大的升压活性，也显著增加了心输出量、中风量、总外周阻力和平均动脉压，但不会显著增加心率。相反，（+）-对映体是一种有效的α-1拮抗剂，能够抵消（–）-对映体对这些受体的影响。此外，（+）-对映体具有显著的β-1和β-2激动剂活性，可增加心输出量，降低总外周血管阻力和平均动脉压。然而，作为外消旋混合物，+/-多巴酚丁胺的药理活性将来自于单个立体异构体的复合效应。
与去甲肾上腺素相比，多巴酚丁胺对心脏的变力作用比变时作用更为显著，外周血管阻力的变化很小，这可能是因为α-1受体介导的血管收缩和β-2受体介导的血管舒张的平衡。在健康志愿者中，2.5μgr/kg·min?1的输注剂量增加了心输出量，这是由于改善了左心室收缩性而增加了卒中量。然而，在较高血浆浓度下（输注剂量≥5μgr/kg·min?1），心输出量的线性增加完全依赖于心率的增加，因为中风量没有改变甚至减少。另一方面，在危重病人中，多巴酚丁胺在剂量10μgr/kg·min-1时可能会产生强有力的剂量依赖性血管舒张作用。因此，在一项针对超常氧传递和耗氧值的随机对照试验中，接受高剂量多巴酚丁胺的患者也需要更高剂量的去甲肾上腺素来维持动脉压。然而，在包括例感染性休克患者在内的其他随机对照试验中，多巴酚丁胺在剂量10μgr时的血管舒张作用与临床无关，因为去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组和肾上腺素组维持动脉压的加压剂剂量相同。
米力农和其他磷酸二酯酶3（PDE-3）抑制剂
PDE-3抑制剂如milrinone或enoximone可阻止cAMP降解，从而增加细胞内cAMP水平并激活cAMP-PKA通路。这种现象最终导致心肌收缩时钙离子峰值浓度升高，从而导致心肌峰力升高。所有PDE-3抑制剂都能加速心肌收缩（正向斜效应）和舒张（正性视紫红作用），这使得舒张期间有足够的灌注时间，即使在儿茶酚胺刺激和伴有心动过速的情况下也是如此。PDE-3抑制剂在外周循环中也有重要的血管活性作用，通过cAMP介导的血管平滑肌细胞内钙离子处理，导致动脉和静脉张力降低。正性肌力和混合动静脉扩张效应的结合，被称为“肌力扩张剂”。这就是为什么尽管血管加压素具有变力特性，在给药PDE-3抑制剂的过程中，同时使用血管加压素是非常必要的。
左西孟旦和其他钙离子增敏剂
钙（Ca++）增敏剂通过诱导TnC的构象变化来增强心肌收缩力，从而提高肌钙蛋白C（TnC）对Ca+的敏感性。这种增强效应增加肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的程度，在任何给定浓度的细胞内钙离子，而不会大幅增加心肌耗氧量。肌丝钙敏感性的增加也会导致钙离子与肌丝在舒张和舒张时间延长时的解离减少（“负性迷走神经效应”），这可能会加重某些心力衰竭患者的舒张功能。
同时，在外周循环中，左西孟旦激活ATP敏感的K+通道，导致全身血管舒张。在脓*症和脂多糖暴露期间，心肌细胞Ca++稳态通常发生改变，心肌收缩力发生严重变化。然而，目前尚不清楚这种现象是由于异常快速的钙循环（增加心肌氧需求）和肌丝对钙的敏感性降低（随后肌丝力-钙关系恶化），还是简单地说，是细胞内钙循环缓慢的产物。
感染性休克患者应用血管扩张剂的理论基础
感染性休克的发病机制涉及血管扩张异常、相对和/或绝对低血容量、心肌功能不全和感染后炎症反应引起的组织血流分布改变之间的复杂相互作用。血管加压素和血管扩张剂被用作治疗干预措施，以帮助恢复休克时受损的组织灌注。从这个意义上说，多巴酚丁胺和其他血管扩张剂通常被用来增加心输出量和氧气运输，目的是恢复细胞呼吸和有氧代谢。根据目前脓*症治疗的建议，心肌功能不全时应考虑肌力变，如心输出量低、充盈压力增加，或持续存在组织灌注不足的信号，尽管血管内容积得到了适当的校正，并通过液体注射和血管加压素支持来靶向平均动脉压。理论上，肌力疗法应先增加心肌收缩力，然后再增加中风量，同时平衡增加心肌耗氧量，维持较低的充盈压力，以确保系统循环有足够的下游压力。虽然最初液体复苏后心输出量通常正常，甚至很高，但在脓*症患者中，心肌收缩力可能受损。脓*症患者的心肌功能障碍是一个多因素的现象，包括一些促炎细胞因子的介导，一氧化氮合酶表达的增加，β-肾上腺素能对儿茶酚胺的反应下调。无论其机制如何，心肌功能不全已成为感染性休克期间应用血管扩张剂的主要原因。
一项使用放射性核素扫描的早期研究报告显示，左心室射血分数降低，左心室扩张，中风量保持不变。有趣的是，在最终存活的病人中观察到了这种改变的逆转。其他观察结果显示心室对液体负荷的反应异常，左心室卒中功指数的增加低于非败血症对照组。随后使用超声心动图的研究发现，射血分数下降相似，但在最终死亡的患者中，心室扩张不太明显，中风量也较低。脓*症引起的心肌功能不全的一个有趣的特征是存活的人表现出较低的左心室射血分数和较高的舒张末期容积，这表明心室扩张可能在心肌抑制期间起到“保护”作用。通常，收缩收缩力的降低会限制心室排出收缩末期容积的能力，因此中风量减少。然而，中风量的下降可以通过适当的液体复苏增加舒张末期容积和动脉血管扩张引起的后负荷减少来补偿。这种代偿机制可以产生高卒中量的高动力性休克，甚至收缩力降低，射血分数仍然很低。相反，在最严重的情况下，左心室后负荷更严重地降低，这导致非幸存者的低卒中量和射血分数保留的相反现象。更复杂的是，在脓*症和感染性休克期间也会发生舒张功能障碍，从而损害心室充盈。因此，充盈能力受损和射血能力受损共同导致中风量低、动力低下和致命的感染性休克。如果存在收缩功能障碍，多巴酚丁胺等肌动蛋白可能会增加收缩力。然而，即使没有多巴酚丁胺治疗，收缩功能障碍患者也更有可能存活。同时，舒张顺应性降低的患者不太可能从多巴酚丁胺中获益，他们更容易死亡，因此更容易“需要”治疗干预。另一方面，左西孟旦被认为是脓*性心肌功能障碍的治疗方法，因为它能够在不损害舒张舒张功能的情况下增加心室收缩力。然而，目前的临床证据并不支持它在感染性休克中的常规应用。脓*症引起的心血管功能衰竭还包括外周血管功能障碍，包括动静脉血管扩张、小动脉血流分布调节受损、毛细血管微循环不均一、涉及内皮和微循环的炎症，血管通透性增加，毛细血管渗漏导致组织水肿和血管内低血容量。从这个意义上说，心肌功能障碍变得至关重要，因为外周血管功能障碍对心脏的需求更大。由于炎症反应导致微循环血流分布异常，即使在优化心输出量后，重要的血流向组织的分布不均也可能持续存在。在这方面，小剂量的多巴酚丁胺被提倡改善微循环血流量，即使与心输出量的变化无关。
（未完待续）
浙大杭州市一重症