１概述
1.1血小板减少症
血小板减少症是指外周血象中血小板计数（plt）＜×/L的情况。一般而言，plt＜50×/L时，即存在皮肤黏膜出血倾向的危险性；plt＜20×/L时，有皮肤黏膜自发性出血的高度危险性；plt＜10×/L时，则有皮肤黏膜出血的极高度危险性。
血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。单纯血小板减少症的病因，可分为血小板生成减少、血小板破坏增加和血小板分布异常三大类。血小板生成减少，常见于放/化疗所致骨髓抑制、再生障碍性贫血、急性白血病以及感染等。血小板破坏增加，常见于原发性/免疫性血小板减少症（ITP）、弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少症（TTP）、肝素诱发的血小板减少症（HIT）、系统性红斑狼疮（SLE）、HIV-1相关血小板减少症以及其他药物诱发的血小板减少症等。血小板分布异常，常见于脾功能亢进以及其他药物所诱发。
临床上，可根据外周血象的plt检查结果，对血小板减少的严重程度进行分级（表１）。
对于血小板减少症的治疗，首先应针对病因处理。例如，对于ITP，可以采用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白以及脾切除等治疗；对于再生障碍性贫血可采用免疫抑制方案等治疗。血小板输注，主要用于预防和治疗血小板减少或血小板功能缺失患者的出血症状，恢复和维持人体正常止血和凝血功能，但是并不适用于所有血小板减少的情况。
年美国血库协会（AABB）和年英国血液学标准委员会先后发布《血小板输注指南》，明确提出：预防性血小板输注的阈值为患者外周血plt＜10×/L，而治疗性血小板输注仅推荐用于患者存在明显的出血症状时，或者预期将实施侵入性操作前。然而，输注血小板的作用有限，还可能引起输血相关性病*或细菌感染，且反复多次输注容易导致机体产生抗血小板抗体，后者已经日益受到重视。目前认为，对于因血小板数量减少而非血小板功能缺陷发生显著出血的患者，为了获得持续的后续升血小板效应，可以考虑在血小板输注的同时应用促血小板生成药物（rhIL-11等）。研究表明，使用rhIL-11类促血小板生成药物可以缩短血小板减少症的病程，减少血小板的输注，从而降低血小板输注的风险，并且减轻其严重程度。
1.2重组人白介素-11（rhIL-11）
白介素-11（IL-11）是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子。IL-11通过与细胞表面特异性受体-配体结合链IL-11Rα结合，并连接到信号传导链可溶性糖蛋白（gp）后发挥其生物学作用，可以直接作用于骨髓巨核系祖细胞、巨噬细胞、Ｔ细胞、上皮细胞和肝细胞，具有促进巨核细胞和血板生成、调控免疫、抗炎和保护黏膜上皮等多种功能。IL-11的促造血功能，主要表现于直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞分化成熟，促进高倍性巨核细胞生成，增加单个巨核细胞血小板的产量，从而增加血小板的生成。年，IL-11基因被克隆，且转入大肠杆菌表达成功，后来rhIL-11进入临床试验阶段。年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准rhIL-11上市，用于预防高风险骨髓抑制化疗方案所致严重血小板减少症的发生，降低患者血小板输注的需求。年，中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准了国产rhIL-11在我国上市，用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ/Ⅳ级血小板减少症的二级预防和有指征治疗。近年来，美国肿瘤护理学会（ONS）制定的《化学治疗与生物治疗实践指南及建议（年版）》推荐rhIL-11作为肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）的首选用药。中国临床肿瘤学会（CSCO）制定的《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（年版）》，推荐rhIL-11用于CIT。国家卫健委组织编写了《临床路径释义-血液内科分册（年版）》，推荐rhIL-11用于治疗ITP。中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组制定了《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（年版）》，推荐rhIL-11用于AA的促造血治疗。上述多项临床实践指南和专家共识均纳入和推荐rhIL-11，表明以IL-11Ｒα作为血小板减少症治疗靶点的有效性和可行性。经过国际23年和国内17年的临床实践，结合一系列临床研究，也已充分证明了rhIL-11独具的多效性，可以改善造血微环境、延缓骨髓脂肪化进程、调节体内炎性因子、降低化疗所致感染的发生率、改善化疗所致黏膜炎症状以及纠正ITP患者Th1极化优势等，用于实体瘤、血液病血小板减少症的治疗是有效和安全的。在提升PLT、降低出血风险的同时，rhIL-11有助于保障抗肿瘤化疗的顺利进行，有利于患者免于输血依赖。在安全性方面，rhIL-11大多数不良反应均为可以预期的轻至中度反应，且停药后均能迅速消退。多数不良反应均可通过剂量下调、暂停给药以及支持对症处理进行控制或逆转。为了进一步提高rhIL-11合理有效地治疗血小板减少症的临床水平，中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会的４个专家委员会等，依据国内、外文献中有关循证医学证据，参考其他诊治指南和学术进展，组织多学科专家学者共同讨论和反复修改，在年版《重组人白介素-11治疗血小板减少症临床应用中国专家共识》的基础上，重新补充修订，形成了本项专家共识，作为临床医师的重要参考。
２rhIL-11治疗血小板减少症
2.1CITCIT指抗肿瘤化疗药物抑制骨髓功能，导致外周血中plt低于正常值的一种最常见的肿瘤治疗并发症。CIT是临床常见的血液学*性反应，可能增加患者出血风险，导致化疗时间延迟，降低化疗药物剂量，甚至终止化疗，进而影响患者的治疗效果，增加医疗费用。CIT的发生率与CIT的定义、纳入标准、肿瘤类型、化疗方案以及药物等因素有关。一项美国的流行病学调查对接受化疗的例肿瘤患者进行分析，结果发现：结直肠癌（61.7％）、非小细胞肺癌（50.5％）、卵巢癌（45.6％）和乳腺癌（37.6％）更容易出现CIT（该研究CIT定义：plt＜×/L）。含吉西他滨、铂类、蒽环类和紫杉醇类的化疗方案的CIT发生率较高，分别为64.2％、55.4％、37.8％和21.9％；且在使用以上４类药物为基础的化疗方案中，plt＜75×/L的患者占4.3％～23.2％；plt＜50×/L的患者占1.9％～11.2％。另一项美国的回顾性临床研究纳入接受多种药物化疗的实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者（ｎ=），分析CIT发生率与化疗药物的关系，结果显示：CIT（本研究CIT定义：plt＜75×/L）总体发生率为9.7％。不同化疗方案CIT的发生率不同，发生率最高的为含吉西他滨方案（13.5％），其次为含卡铂方案（13.2％）等。
血小板的正常寿命为8-10天，PLT一般在化疗后第5天开始下降，化疗后第7-14天达到最低点，之后缓慢上升，在第28-35天恢复到基线水平。
2.1.1CIT的有指征治疗CIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子，治疗流程参见图1。促血小板生长因子包括rhIL-11、重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂罗米司汀和艾曲泊帕等。目前，只有rhIL-11和rhTPO获得了中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗CIT，且rhIL-11也获得美国FDA的批准用于治疗CIT。多项前瞻性及回顾性随机对照研究表明：rhIL-11和rhTPO治疗肿瘤患者CIT时，两药的临床疗效相近，包括起效时间、血小板的恢复时间和恢复程度、血小板输注量以及不良反应发生率等的差异均无统计学意义。IL-11和TPO均作用于血小板生成的全过程，但是两者在巨核细胞表面的结合位点不同，IL-11为IL-11Ｒα，TPO为Mpl受体。目前认为化疗后6～24h即可开始应用促血小板生成药物，rhIL-11推荐剂量为50ug／kg，皮下注射，每天1次，连用7～14天，直至plt≥×/L或至血小板绝对值较基线提高时50×/L停药。在下一个周期化疗开始前２天和化疗中，不宜应用rhIL-11。
2.1.2CIT的二级预防CIT的二级预防（secondaryprevention），又称为临床前期预防（或次级预防）。曾经发生Ⅲ／Ⅳ级血小板减少的患者，针对可能导致血小板再次减少、出血风险较高的致病因素所进行的预防性措施。二级预防用药的目的为预防化疗后血小板减少或保证化疗能够按照预定计划顺利进行。一般认为CIT出血的高风险因素包括：（１）既往有出血史；（２）化疗前plt＜75×/L；（3）接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等药物的化疗；（４）肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；（５）体能状态ECOG评分≥２分；（６）既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗。如果患者在既往化疗后发生过Ⅲ／Ⅳ级血小板减少，本周期化疗结束后有血小板下降趋势或存在出血高风险因素，推荐化疗后6～24ｈ开始预防性应用促血小板生成药物。如果患者无出血高风险因素，推荐在plt＜75×/L时开始使用促血小板生成药物，至化疗抑制作用消失，plt≥×/L时停药。rhIL-11推荐剂量为50ug/kg，皮下注射，每天１次；但是在下一个周期化疗开始前２天和化疗中不宜应用rhIL-11。目前国内批准的CIT治疗用药中，仅rhIL-11具有CIT二级预防用药适应症。
2.2急性白血病（ＡＬ）患者血小板减少感染、出血和多脏器衰竭是AL患者死亡的主要原因。随着高效抗生素的不断问世和积极应用，感染所致的病死率逐渐下降，而颅内出血仍是白血病死亡的常见原因。AL患者引起出血的原因比较复杂，包括血小板数量减少和功能异常、凝血因子异常、纤溶亢进以及白血病细胞血管浸润等。白血病疾病浸润骨髓，直接破坏造血微环境和造血干细胞，导致血小板生成减少，患者初诊时常有血小板中、重度减少。化疗是AL治疗的主要手段，临床上通常主张对白血病患者采取大剂量化疗，通过防止髓外复发、克服耐药性和清除残留病灶，以提高治疗效果。但是强烈化疗往往引起严重的骨髓抑制，将进一步降低plt。根据rhIL-11治疗AL（包括AML和ALL）患者CIT疗效和安全性的meta分析提示，rhIL-11能够缩短AL患者CIT治疗中PLT的恢复时间，减少出血发生率，且安全有效。国内、外多项体外白血病细胞培养和动物体内实验均表明，IL-11没有刺激急性髓系白血病恶性克隆增殖的作用，可以安全地用于防治白血病患者化疗所致血小板减少。
2.2.1白血病化疗所致血小板减少的有指征治疗治疗流程参见图2。
2.2.2白血病化疗所致血小板减少的一级预防（primaryprevention）一级预防亦称为病因预防（或初级预防），指在疾病发生前的预防。对首次接受大剂量化疗的患者而言，一级预防是指针对可能导致出现出血风险较高的因素，在第１个周期化疗后立即进行的预防措施。白血病患者出血的高风险因素包括：（１）疾病恶性程度高；（２）既往有出血史；（３）接受高剂量阿糖胞苷、地西他滨等药物的化疗；（４）体能状态ECOG评分≥２分；（５）合并感染。对于接受高出血风险化疗方案的AL患者，无论治疗目的是治愈、延长生存期或是改善疾病相关症状，均建议化疗后预防性应用促血小板生成药物（rhIL-11等）。通常在化疗后6～24h应用rhIL-11，50ug/kg，皮下注射，每天１次，连用７～14天，或至化疗抑制作用消失且plt≥×/L时停药。多项研究表明，AL患者首次诱导化疗结束后24ｈ皮下注射rhIL-11，较之未应用rhIL-11者，患者的血小板恢复更快，血小板输注更少。在化疗有效组，患者血小板增幅显著，提示rhIL-11对于促进化疗有效患者血小板恢复有意义；而化疗无效组患者，血小板也有一定涨幅。提示及时应用rhIL-11可能在一定程度上加速血小板数量的恢复，有利于患者及时开始和耐受第2个周期的诱导化疗。
2.2.3rhIL-11降低血液病化疗患者感染发生率
2.2.3.1rhIL-11通过保护黏膜上皮降低感染多项基础研究结果表明，rhIL-11可以保护小肠上皮细胞的正常状态，促进肠道腺窝祖细胞的增生，修复受损的小肠绒毛。rhIL-11治疗血液病化疗患者细菌感染的随机、双盲、安慰剂对照试验结果表明，接受rhIL-11治疗的试验组患者，血小板上升显著高于安慰剂组，患者菌血症发生率显著降低，特别是胃肠起源的菌血症，首次发生菌血症的时间也得以延迟。提示rhIL-11能够降低菌血症的发生频次，减轻严重程度。一项探索rhIL-11调节辐射诱发口腔黏膜炎的试验研究表明，rhIL-11可以显著降低口腔黏膜炎发生水平。多项临床随机、对照研究证明，rhIL-11治疗化疗后口腔黏膜炎较对照组疗效显著提高，溃疡所致的疼痛程度及持续时间等均较对照组明显好转。
2.2.3.2rhIL-11通过调节炎症因子降低感染多项研究表明，IL-11可以通过降低IFN-γ和IL-12水平，增加IL-4、IL-5的表达，抑制巨噬细胞产生内*素脂多糖，抑制Th0细胞向Th1细胞分化，进一步降低IFN-γ、TNF等促炎因子的产生。同时IL-11可以促进Th0细胞向Th2细胞分化，参与体液免疫应答。一项rhIL-11治疗血液系统恶性肿瘤患者的随机、双盲、安慰剂对照试验结果表明，rhIL-11组较安慰剂组，高热患者、病因不明的发热患者、侵袭性真菌感染和局灶性感染患者的例次均减少；通过检测每日血清可溶性肿瘤坏死因子受体I（sTNFRI）的浓度变化提示，rhIL-11可以诱导循环中的sTNFRI水平增加，与膜型TNFR竞争结合TNF-α，从而抑制TNF-α功能，降低炎性反应，进而降低感染的发生。
2.3化疗联合放疗引起CIT化疗联合放疗（包括同步放化疗）可能提高恶性肿瘤患者的生存率和生存质量，但会增加血液学*性反应，可能造成血小板急剧降低。有研究显示，实体瘤患者同步放化疗后血小板开始下降时间较早，下降至最低值的时间较单纯化疗有所提前，且血小板下降程度更为明显。多项临床研究表明，使用rhIL-11可以显著降低肿瘤患者放化疗后血小板减少症的发生率，提升血小板的最低值，缩短血小板恢复时间，不影响下一周期化疗时间，不良反应可耐受。对于化疗联合放疗引起的血小板减少要密切