莫煜楠彭倩宜翻译刘志勇校对
摘要
在脓*症期间,脑微循环逐渐受损,小血管中毛细血管功能和血液灌注显著降低。经颅多普勒超声(TCD)已被用于评估典型临床环境中的脑循环。本研究旨在系统地回顾TCD研究,评估其方法学质量,并确定可能与脓*症的时间演变及其临床结果相关的趋势。根据PRISMA声明对系统评价进行了荟萃分析。检索了年至年12月的文章。筛选出12项前瞻性和观察性研究。文章总结了脑血流、脑自动调节和二氧化碳(CO2)血管反应性的评估,并发现了这种疾病演变的时间模式。早期脓*症患者中位血流速度(Vm)、搏动指数(PI)升高,脑自动调节功能(CA)维持不变。而晚期脓*症(严重脓*症或脓*症休克患者)出现Vm正常化、PI降低和CA损伤。脑血流动力学在脓*症中受损。脑血流的改变可能是炎症介质释放引起的微血管内皮功能障碍的结果。更好地了解脑血流动力学可以改善脓*症患者的临床管理,从而改善临床结果。
关键词
脓*症患者的经颅多普勒检查脓*症患者的脑血流动力学脓*症患者的脑自动调节
简介
血流动力学损伤是败血症的一个重要特征。脑微循环可能逐渐受损,脑血流量(CBF)发生明显变化,这可能在脓*症脑病(EAS)的病因学中发挥作用。EAS是重症监护病房(ICU)50%以上患者发生的一种脑功能障碍,是ICUs中最常见的谵妄原因之一。此外,EAS可能与死亡率增加有关。
有几种方法可用于评估脓*症期间的CBF。然而,到目前为止,还没有任何资料证明最好的方法。经颅多普勒超声(TCD)由于其便携性和在床边实时检测脑血流动力学的变化,是一种很有吸引力的选择。如果假设血管直径保持不变,用TCD测量CBF速度(CBFV)可以被认为是CBF的替代。因此,TCD检测到的CBFV变化可能代表微循环介导的血流动力学变化。此外,同时测量CBFV与其它变量,如动脉血压和呼气末CO2,可以提供有关CBF调控机制的重要信息。因此,对脓*症患者的TCD监测可能提供有关脑血流动力学变化的有价值的信息,并与该疾病的预后决定因素相关。此外,对脓*症急性期脑血流动力学的研究可能阐明该综合征的一些生理病理特点。然而,关于TCD参数与脓*症后脑血流动力学纵向调节之间的关系,文献缺乏相关资料。
本综述的目的是:(1)系统评价脓*症患者的TCD研究;(2)明确疾病的脑血流动力学过程;(3)对脑血流动力学参数进行Meta分析。
方法
我们在PUBMED,MEDLINE和EMBASE数据库中搜索了评估脓*症患者脑血流动力学变化的研究。搜索范围包括出版日期为年1月至年12月的文章。用于搜索的术语是:"脓*症中的脑灌注","脓*症和经颅多普勒",或"EAS和经颅多普勒"。如果相关,还对检索到的文章的参考文献进行了分析,如果相关的话也包括在内。纳入标准如下:(1)前瞻性研究中以TCD为脑血流动力学评价方法;(2)按照国际标准化诊断标准纳入脓*症或脓*性休克患者的研究;(3)经机构伦理委员会批准的研究。排除标准如下:(1)纳入18岁以下患者的研究;(2)包括既往神经功能障碍患者的研究;(3)人体实验研究;(4)非人类的研究;(5)非英语出版物。
根据"PRISMA声明",两名独立研究人员(D.S.A.和A.S.M.S.)通过12个项目的检查表(表1,2)评估了选定研究的质量。对每项研究进行描述性分析,提取数据如下:纳入患者人数、研究类型、研究方法、血流动力学评价主要结果、结局、研究局限性、结论及文章质量评价。
根据TCD研究得到的参数,将文章分组如下:CBF参数(平均CBFV,mCBFv;收缩压CBFV,sCBFv;舒张期CBFV,dCBFv;搏动指数(PI);静态和/或动态大脑自动调节(分别为sCA和dCA);以及CBF对二氧化碳(CRCO2)的反应性。
在Meta分析中,比较了脓*症和非脓*症阶段以及/或早期和晚期(分别在诊断后24小时和48小时)的变量。使用的软件是OpenMetaAnalyst(美国罗德岛普罗维登斯市布朗大学公共卫生学院循证医学中心)。采用随机效应模型进行分析,计量资料采用加权平均差(MD),二分变量采用95%置信区间(CI)作为效应指标。采用基于的Q检验异质性假设。
结果
PUBMED、MEDLINE和EMBASE中的搜索结果是篇文章。通过对标题和摘要的分析,剔除重复部分,确定了46篇文章的适用范围。采用纳入和排除标准,留下16篇文章进行进一步分析(图1)。如表2所示,质量检查表的中值评分为11分(总分12分,范围为9-12)。表3提供了每篇文章的主要结果概述。
根据预先指定的TCD衍生变量对文章进行分组后,常见的结果如下:
sCA和dCA
四项研究评估了sCA或dCA,均为观察性研究,共纳入70例患者。三个研究评估sCA,一个评估dCA。他们发现在脓*症晚期自动调节受损,而在早期调节未发生改变。这些研究的质量检查表的中位数得分为11分(范围为9至12分)。局限性在于评估的患者数量较少,CA分析方法也存在差异。
CRCO2
七项研究均为观察性研究(一项为对照研究),评估了CRCO2,共纳入例患者。三项研究显示脓*症患者的CRCO2降低,三项研究CO2反应性不变,一项研究表明CO2反应性是可变的。这些研究的质量检查表的中位数得分为11分(范围为9至12分)。这些研究的局限性包括评估的患者人数较少、不同的血管舒张刺激(CO2或乙酰唑胺)、不同的截止值和CRCO2分析方法的变异性。
脑血流参数
7项研究均为前瞻性观察研究(4项对照研究)评估了TCD变量,共纳入例患者。大多数研究的主要发现是脓*症患者mCBFv的降低。然而,一项研究显示mCBFv增加,一项研究表明该参数没有改变。三项研究评估了dCBFv,两项评估了sCBFv。他们的结论是,在脓*症中,收缩速度增加以及舒张速度降低。所有的研究都表明脓*症患者PI升高。研究质量检查表的中位数为11分(范围为10至12分)。其局限性在于评价CBF参数的不同阶段和评价组的异质性。
Meta分析
在meta分析中,只有mCBFV、sCBFv、dCBFv、PI等变量仍然适用。由于研究方法的不同、刺激因素的不同、截断值的不同,必须排除其他变量。
评估脓*症患者和非脓*症患者CBFV的研究显示,脓*症患者的mCBFV下降不显著(平均值-1.42;异质性p=0.,95%CI-5.22~2.37—表4),且它与PI显著升高相关(均值0.18;p<0.和95%CI0.03-0.33—表5)。在脓*症患者中,收缩压速度无明显增加(平均8.09;异质性p=0.,95%CI-6.41~22.60—表6),舒张速度无明显下降(平均-7.83;异质性p=0.,95%CI-16.63~0.96—表6)。
比较早期和晚期变量的研究,主要发现脓*症诊断24h后mCBFV、PI和sCBFV无显著升高(平均值22.50;异质性p<0.,95%CI-11.74~56.74;平均值0.01;异质性p=0.53,95%CI-0.17~0.03;平均值2.97;异质性p=0.22,95%CI-8.06~14.00,分别见图2、图3、图4)。反之,dCBFV在前24h内无显著性下降(平均值-0.37;异质性p=0.20,95%CI-5.05~4.29—图5)。。
讨论
本综述最重要的贡献是比较脓*症患者与对照组,以及在疾病的不同阶段的脑血流动力学变化。Meta分析中评估的大部分参数没有显著性,主要是由于研究的异质性。然而,可以推测血流动力学的变化模式。对于脓*症的分期,大多数研究发现在脓*症早期(脓*症症状开始后24小时),Vm和PI呈进行性增加(CA保持不变)。相反,脓*症后期(严重脓*症或脓*性休克患者)的Vm和PI降低和CA损伤。对这一现象的描述在文献中尚未见报道。脓*症患者与对照组比较,Vs升高,Vd降低,PI升高。这些结果与文献报道的全身血流动力学改变(血流量和血管阻力)一致。本研究提供的定量综述提供了证据,表明脑血流动力学参数在疾病的不同阶段表现不同。
PI显著升高可能代表脓*症患者较高的脑血管阻力,这与较高的谵妄和昏迷发生率有关。PI是收缩期和舒张期流速之间的差异除以平均速度,并能代表远端脑血管的血管张力,它可能与高颅内压,系统阻塞导致的低舒张压,PCO2变化和全身血压接近临界闭合压力相关。因此,我们可能会谨慎地看待修订版中的PI增加。最近的一项研究表明PI不能单独作为脑血管阻力的绝对指标,但它可以与其他参数相关联。然而,在本综述所包括的研究中,PCO2得到了控制(没有变化),并且没有预期的高颅内压。
当对脓*症患者在两个不同时间的血流动力学进行系统评估时,发现脓*症诊断24小时后mCBVF、sCBFV和PI有升高的趋势。虽然这些发现并不显著,但它们是重要的,因为它们与其他研究中观察到的病理生理学发现相关联。过早被促炎细胞因子和内*素激活的脑血管内皮细胞可通过一氧化氮(NO)降低内皮血管活性反应,促进前列腺素和内皮素介导的血管收缩。内皮细胞激活一氧化氮合酶(iNOS)导致NO过量产生,从而导致脑血管扩张,平衡早期血管收缩反应。在脓*症的所有阶段(主要是在后期),NO的逐渐积累可能导致正常或增加血流。与高乳酸生产相关的线粒体功能障碍也增强了CBF的增加,这在脓*症的后期更为常见。
虽然PI升高提示脑血管阻力增加,可能导致CBFV下降,但本综述表明PI升高(脓*症诊断后24小时明显)与sCBFV和mCBFV升高有关。对这一现象的合理解释是,血管收缩引起心输出量增加,sCBV呈非比例增加,dCBFV呈下降趋势,最终导致mCBFV最终增加。
虽然我们的Meta分析无法定量评价脑的自动调节功能,但4项研究中有3项研究显示脑的自动调节功能受损,说明这种现象可能发生在脓*症期间。大多数研究表明,脓*症引起微血管反应性降低与NO积累和组织中氧气消耗减少有关。CA的损害与更严重的疾病,更频繁的EAS发生,高水平的炎症生物标志物(C反应蛋白和白细胞介素-6),神经元损伤(-β)和不良的预后相关,尤其是在晚期阶段。此外,CA损伤与PaCO2水平密切相关,与全身血流动力学功能障碍无关。基于这些研究,我们有理由得出这样的结论:除了对CBF进行简单的评估外,对脓*症期间CA的评估可以更好地了解疾病,并可能影响患者的管理。
关于二氧化碳反应性有一些相互矛盾的结果。在某种程度上,这一发现可能是由于分析过程中的方法学差异。在一些研究中,患者使用镇静剂和机械通气,而在其他研究中,患者有自主呼吸。此外,不同研究采用了不同的血管舒张刺激(CO2或乙酰唑胺)和不同的截止值。因此,不可能进行Meta分析来评估CO2的反应性。脓*症患者CO2反应活性的降低可能增加低脑灌注的风险,这可能导致脑损伤、神经功能障碍和更差的神经预后。Pfister等人的研究表明,脑血管CO2反应性严重受损,且与平均血压(MAP)的变化无关。这一发现得到了Terborg等人的证实,他们发现接受不同镇静剂的脓*症患者脑血管的CO2反应性较低。
本评价中的大多数研究使用APACHEII评分或SAPSII评分对脓*症患者进行分级。未发现分数与其结果之间存在显着关联。然而,Pierrakos等人发现在PI较高时APACHEII评分和脓*性休克评分有显著差异。与此同时,除Szatmari等人外,本综述纳入的所有研究均使用血管加压素/正性肌力药物治疗脓*症患者。结果未见明显影响。
脓*症期间脑灌注的改变有助于理解EAS的病理生理学。导致CBF改变的许多因素(例如脑血管反应性的改变和自动调节功能受损)通常是由于炎症介质释放导致的脑组织微血管功能障碍的结果。在脓*症诊断后的两个不同时间比较CBF时,这一事实最为明显。
使用TCD评估脑血流动力学模式具有一些临床优势:(1)TCD可用于识别脓*症中可能先于全身血流动力学信号的脑血流动力学模式;(2)神志障碍患者的PI升高可能是脓*症的早期征兆,有助于缩短诊断时间;(3)用TCD实时识别CBF变化,并与全身血流动力学变化相关,可以改善脓*症患者的血压和血容量管理。
本Meta分析纳入的研究的局限性包括被评估的患者数量较少、方法的可变性、被评估组的异质性,以及仅存在一项对照和非盲研究,所有这些都使得这些研究的统计能力较低。另一个重要的限制因素是TCD依赖于操作者。虽然研究的统计评价力较低,但各研究的总体方法学质量较好,因此能反映大多数研究中关键的方法学。这与研究结果的解释非常相关。
结论
在脓*症的发展过程中出现了某些脑血流动力学模式。这一趋势表明早期脑血管收缩,晚期血管扩张伴CBFV增加。
研究表明,TCD是评估脓*症患者脑循环的重要、可行且无创的方法。尽管这些研究中包括了少数具有较大异质性的患者,但由于研究质量良好,其结果具有相关性。然而,仍然需要进行纳入更多患者和采用适当方法的新研究,以使观察到的变化与疾病的不同阶段有更好的相关性。这些研究将提供对微血管改变的更好理解,从而改善脓*症患者的管理并可能改善其临床预后。
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