创伤是公共卫生问题，就全世界范围来说，它是继心脏病和肿瘤疾病之后导致死亡的第三大原因。到年，创伤将上升至导致死亡原因的第二位，仅次于肿瘤。外伤后因难以控制的出血而死亡的患者占死亡总数的30％一40％。创伤性凝血病(traumainducedcoagulopathy，TIC)是指创伤后由于大出血和组织损伤而激活凝血、纤溶和抗凝途径，出现的急性凝血功能紊乱。
以往文献报道，创伤患者TIC发生率为25％一30％，病死率比无TIC者高5倍。Brohi等观察例创伤患者的TIC情况，发现人院时TIC的发生率为24．4％，而TIC患者的病死率为46％，较未发生TIC患者升高25.1％。在战场环境下，TIC的发生率更高。长期以来，人们一直以为TIC是在患者接受液体复苏后由凝血因子丢失、消耗、稀释等原因造成。近年资料显示，TIC在创伤后的极早期，接受液体复苏之前即可发生。TIC正逐渐引起临床工作者的重视。了解TIC的病理生理的临床特点，能帮助我们预防TIC的发生，及时发现并治疗TIC，对于提高患者生存率有着重要意义。
为了解TIC的研究进展，笔者检索PubMed数据库年7月之前的相关文献，检索词为“traumainducedcoagulopathy’’“acutetraumaticcoagulopathy”并在参考文献中追溯相关文献，共检索出相关文献篇。检索中国知网数据库年7月之前的相关文献，检索词为“创伤性凝血病”“创伤性凝血功能障碍”，并在参考文献中追溯相关文献，共检索相关文献篇。
文献纳入标准：(1)与TIC密切相关；(2)同领域近期发表或在权威杂志上发表的文章。排除标准：(1)先天性凝血功能障碍；(2)药物导致的凝血功能障碍；(3)内容陈旧或重复文献。共纳入英文文献57篇，中文文献1篇。笔者就TIC的发病机制、诊断和治疗等方面进行综述，以期为相关领域的深入研究提供参考。
1TIC的发病机制
在生理状态下，外伤后由于血管收缩，加上血小板聚集、纤维蛋白交联形成血栓，从而起到止血作用。同时，血管内皮细胞分泌一氧化碳、纤溶酶原激活因子、硫酸肝素等分别发挥抑制血小板、促纤维蛋白溶解、抑制凝血因子功能的作用，防止血管内形成血栓。严重创伤后这一内在平衡被破坏，机体处于低体温、酸中*、低灌注等状态，正常凝血及纤溶、抗凝机制发生紊乱，从而诱发TIC。
1.1低体温
低体温作为死亡三联征之一，是由失血、躯体暴露、输入未加温的液体等因素造成，它能抑制血小板及凝血因子的功能。Johnston等发现，当温度为35℃时，即使没有血液稀释，凝血因子Ⅺ(FXI)和XII(FXII)的功能也只有正常的65％；当温度降至32℃，两者功能分别为正常的17％和32％。不同程度的低体温导致凝血功能障碍的机制也有所区别。
轻度低温(33℃时，凝血功能障碍的主要原因是血小板功能异常；而当体温℃时，则是血小板及凝血相关酶同时出现异常，也有人认为这一分水岭是在32℃。
低体温对血小板的数量及功能均有影响。首先，低体温增加了血液黏滞度，致使血小板与血细胞、血管壁或者血小板之间发生黏附，使循环血中血小板的数量减少，而肝、脾被认为是截留血小板的主要部位。在低温刺激下，血小板表面的血管性血友病因子(vWF)受体亚单位GPIbot发生聚集，成为肝脏巨噬细胞3型补体受体(CR3)识别对象，血小板因此被吞噬清除。此外，低体温还影响血小板的功能，腺苷二磷酸(ADP)在低温条件下激活血小板，从而在导致白细胞一血小板聚集及血小板减少中起着关键作用。低体温还通过减少颗粒膜蛋白(GMP)一释放，抑制血小板聚集，弱化白细胞一血小板聚合作用等方式干扰血小板功能。
正常情况下，凝血酶将纤维蛋白原(Fg)裂解为纤维蛋白单体，并活化凝血因子Ⅷ(FⅧ)，最终纤维蛋白单体和活化的凝血因子Ⅷ(FⅧa)聚合成不溶于水的交联纤维蛋白多聚物。Mitrophanov等通过建立计算机模型来模拟低体温对凝血酶的影响，其结果显示凝血酶生成障碍可能是低体温导致凝血功能障碍的主要机制。凝血酶的生成分为起始阶段和增殖阶段，后者是凝血酶生成的主要时期。
Whelihan等观察结果显示，低体温在降低凝血酶早期生成率，延缓血栓形成的同时，延迟了血栓溶解发生的时间，但对血栓的强度并无影响。这一发现也解释了创伤处理早期未复温前难以控制的出血，以及后续静脉血栓形成的现象。
以往研究表明，创伤后的低体温与增强的纤溶活性无关。但在一项动物实验中发现，纤维蛋白溶解酶的活性随着体温降低逐渐增强，a2一抗纤溶酶原活性在轻度低温时下降明显，而在中度低温时，其活性有增加的趋势。Gong等的研究则表明，低体温降低了心肺复苏患者组织纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制物一1的浓度，从而表现为纤溶／抗纤溶活性的降低。由此可见，低体温对纤溶／抗纤溶系统的作用还有待进一步的实验研究来验证。
1.2酸中*
Borisevich等发现，缺血性脑梗死部位的高乳酸状态抑制了凝血酶的促凝作用，减少局部血栓的形成，被认为是对大脑的一种保护状态。当机体由于创伤而导致的大量失血、组织灌注不足时，有氧代谢变为乏氧代谢，致使乳酸堆积，导致酸中*。酸中*使凝血酶功能受抑制，它是出血难以控制的重要原因。
有学者发现，随着pH值从7.4下降至7.0时，磷脂表面活化的凝血因子VII(FVIIa)活性下降90％，FVIIa／组织因子(TF)复合物活性下降55％，同时活化的凝血因子X(FXa)／活化的凝血因子V(FVa)复合物活性下降70％。在建立猪的低体温和酸中*模型后，Martini等测量其血液样本中凝血酶的代谢过程，发现低体温及酸中*均延缓凝血酶合成的起始过程；而仅酸中*对之后的增殖阶段则明显抑制。上述结论得到了计算机模型模拟实验的证实。
通过血栓弹力图(TEG)研究观察到，随着pH值降低，血栓形成时间延长，但凝血起始时间并未有明显变化；当pH值6．8时，血栓最大强度发生改变，且上述凝血功能紊乱的现象在利用氨丁三醇纠正酸中*后得到纠。由此可见在酸中*的情况下，凝血的起始过程并无明显变化，但是延长了血栓形成时间并降低血栓强度。低体温和酸中*对整个凝血过程的影响是相辅相成，但又并不是简单的叠加，在没有低体温条件时，酸中*的作用并不显著。
同样是以猪为实验对象，Martini等及Darlington等均发现，随着pH值降低，Fg浓度及血小板计数均有不同程度的降低。但前者通过分析TEG发现，血小板功能和纤维蛋白溶解并未因pH值降低而发生变化，原因可能是血小板数量虽有降低，但并未达到影响其功能的程度。纤维蛋白溶解未改变则说明酸中*并不干扰纤溶系统。
1.3血液稀释
血液稀释对凝血功能的作用目前仍存在争议。李连云和许幸用三种不同液体对小鼠进行体外及体内的血液稀释，结果显示，尽管凝血物质被稀释，机体仍存在未知的促进凝血启动的机制。同样以小鼠为实验对象，Wohlauer等的实验结果也表明，血液稀释在TIC的发生过程中并不像酸中*、低体温等处于至关重要的地位。尽管如此，我们仍不能就此否定血液稀释的负面作用。在对严重失血性休克小鼠进行液体复苏时发现，虽然补液能改善血流动力学，提高存活率，但血液稀释与凝血功能障碍之间仍呈正相关作用。不同稀释液体及不同稀释程度对凝血功能的作用亦存在差异。林格液将血液稀释20％一40％时，可使其处于高凝状态；而稀释50％一66％时，则抑制凝血功能。新鲜冷冻血浆对凝血无太大影响，羟乙基淀粉对凝血的干扰作用强于林格液，且其作用更复杂，除了稀释作用，其本身还存在抑制血小板、FⅧ的功能，减少血管假性血友病因子等作用。
1.4其他因素
TIC机制复杂，除上述低体温、酸中*、血液稀释之外，灌注不足、组织损伤、炎症反应等亦与其发生发展存在联系。(1)组织灌注不足。其是导致机体低体温、酸中*的起因，同时不合理的液体复苏方案导致血液稀释，这些均是TIC的诱因。此外，持续的低灌注状态，促使血管内皮细胞分泌更多的血栓调节蛋白，血液中大量的血栓调节蛋白一凝血酶复合物激活了蛋白C，后者具有使FVa、FⅧa失活，从而降低血中凝血酶的量以及其促凝作用。(2)组织损伤。组织损伤后内皮细胞下的组织因子暴露，激活了内源性凝血途径，大量凝血因子被消耗，加上严重外伤导致的大量失血，使凝血因子丢失，从而导致凝血功能障碍。(3)炎症反应。凝血系统和免疫系统在胚胎时期来源于相同组织。许多研究表明，创伤后炎症反应与凝血功能障碍存在着联系。
Darlington等发现，白细胞介素(IL)一和IL一10是凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(Am)改变的预测因素，而IL一10、IL一13、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)是Fg改变的预测因素。这些证据证实，炎症反应与凝血功能障碍存在密切联系。血小板与前炎性因子活化的单核细胞发生聚集，影响血小板的止血作用。二者可能是通过血液中前炎性因子、抗炎因子、白细胞、趋化因子、T细胞相关因子和部分生长因子等发生作用的。(4)纤溶亢进和Fg消耗。血管内皮细胞损伤和蛋白c激活，使纤溶系统激活。D一二聚体是纤溶检测的常见指标，当D一二聚体ul，创伤患者病死率明显升高。Tauber等观察例创伤患者，23例出现纤溶亢进，发病率为6．8％，其中14例体内无法形成正常血凝块，9例形成的血凝块硬度降低16％～35％，纤溶亢进者病死率为85．7％。
2TIC的诊断
对TIC的治疗依赖正确的诊断及预测。如果不能及时纠正，难以控制的出血将会持续存在并进一步恶化。对于凝血功能障碍的预判主要基于凝血危险因素的分析，如损伤严重度评分(ISS)、临床凝血障碍评分、创伤相关严重出血(TASH)评分等。
目前诊断TIC主要依赖的实验室检查仍然是传统的凝血功能分析，即PT、APTF、国际标准化比值(INR)、血小板计数、Fg定量等方法。较常见的诊断标准包括：(1)PT16S，APTT50，INR1．2
；(2)PT18s，Am60s，INR1．5E36；(3)PT、Am高于参考值的1．5倍；(4)当门、AFIT高于正常值的2倍时即为危及生命的TIC。
传统检测技术存在着潜在的局限性。PT、APTT、INR等检测是通过光学或电学等方法，测试纤维蛋白出现的时间，并未对纤维蛋白形成后凝血进一步发展的过程进行评估。同时，上述检测均要求标本在37℃条件下进行检测，这虽然符合生理状态，但是忽视了严重创伤患者常合并低体温这一问题；检测是在血浆中进行，忽略了血小板的作用。另有学者认为，INR仅可作为凝血功能障碍的诊断而不能用于指导治疗。创伤患者血小板计数×／L时，常预示着预后更差，病死率更高。
过分强调血小板数量而忽视血小板功能，必然限制了这一指标的应用。血小板功能主要通过血小板聚集试验(PAgT)来检测，但并未广泛应用于临床。纤溶功能检测项目如D一二聚体和Fg定量分别代表纤溶活性及凝血因子消耗，对于创伤患者止血的评估并不存在特异性。而临床用于筛查纤溶活性的优球蛋白溶解时间(ELT)因其检测时间较长，并不适用于急诊危重TIC患者的检测。
TEG的出现弥补了上述传统凝血检测项目对于诊断TIC及指导其治疗存在的许多不足。TEG早期主要用于肝移植、心胸外科手术术中检测凝血状态，而在近十年，逐渐应用诊断和监测TIC。TEG提供了血栓黏弹性数据，动态地展示血栓机械强度、从纤维蛋白链形成到最后溶解消失的过程，这是传统方法所不能够提供的。
TEG里有几个重要参数：R代表血液开始凝固的时间，R时间延长，代表凝血因子功能不足；d角代表纤维蛋白聚集与交联率，主要反映纤维蛋白及Fg功能，部分反映血小板功能；最大振幅(MA)代表血块强度，主要反映血小板功能，部分反映Fg功能。该方法是在全血中检测，仅需要微量的血样(ul)并在10min内得到结果，这一点对于严重创伤患者的诊治及其重要。
尽管TEG目前已有长足发展，但仍有其技术上的弊端。首先，其检测条件依旧是在37℃，同样忽略了低体温下人体凝血机制的改变；其次，TEG无法检测出血液与血管壁之间的相互作用，其所反映的凝血信息并不全面；第三，抽血后必须在3～4rmin内完成测试，这就需要在院内多处放置该装置等。
3TIC的治疗
TIC的治疗包括损害控制性复苏(DCR)、快速复温、补充血液制品及纠正纤溶亢进等步骤，最终目的是控制出血，稳定血压，重建凝血机制。
3.1DCR
DCR来自于损害控制外科(DCS)这一概念。DCS的基本概念是对严重创伤，尤其是有凝血功能障碍的患者，早期只实施简化的救命手术，如止血、引流、减压等，待病情平稳、凝血功能正常后，再进行确定性手术。这一概念最早由Stone等提出，其对比了31例剖腹术中出现凝血功能障碍的创伤患者，14例行确定性手术者仅1例生存，剩余的17例先以简单手术快速止血和修复消化道破裂，积极纠正凝血功能障碍后，再行确定性手术，最终11例生存。
DCR包括两部分内容，即低血压复苏和止血复苏。低血压复苏是指在保证组织灌流的前提下，减少液体的输入，防止血液稀释，将收缩压维持在70～90mmHg(1mmHg=0．kPa)，以能触及桡动脉搏动来指导输液量，防止加重TIC，在手术止血后，再将血压恢复至正常。除限制液体输入外，通过麻醉药物扩血管作用，也能实现血压控制，两种方法如何选择，需要根据具体情况综合考虑。限制性低血压能提高TIC患者生存率，但也是一把双刃剑，对于老年人，或伴有脑外伤、既往有缺血性心脏病病史、脑梗死，以及其他血栓栓塞疾病病史的患者要慎用。由于林格液中氯离子含量为0.mmol／L，较等渗盐水氯离子含量(0．mmol／L)为低，所以在必须输注晶体液时，尽量选择乳酸林格液，以减少发生高氯性酸中*的风险。人工胶体(如羟乙基淀粉、右旋糖酐)能减低凝血因子水平，抑制血小板功能，干扰Fg的功能而加重TIC。
根据损害控制性原则进行外科止血是TIC治疗最关键的步骤。在止血的同时要尽早输注新鲜冰冻血浆(FFP)和浓缩红细胞(PRBC)，以恢复凝血功能。自20世纪60年代以来，液体在复苏中占据着主导地位，液体输入的顺序为晶体液、胶体液、PRBC、FFP、血小板。
年，Hewson等总结68例大输血患者，发现APTT延长与晶体液量密切相关，FFP：PRBC的输注比例应为1：1，但此观点被忽视了20年。年，Hirshberg等’建议，为减少稀释性凝血异常，FFP：PRBC输注比例应为2：3。年，Borgman等总结伊拉克战场伤员救治经验，发现FFP：PRBC为1：1．4时伤员病死率最低。年，Duchesne等总结例中例输血10U的患者，其中71例FFP：PRBC输注比例为1：1，病死率为26％；而FFP：PRBC输注比例为l：4的病死率为87．5％。
DCR的核心内容是将凝血病的防止提高到创伤复苏中至关重要的位置，目前普遍接受的是FFP：PRBC为1：1的复苏方案，强调在输入第一个单位的PRBC时即开始输入FFP。现代液体复苏液体输入顺序为：浓缩Fg、FVII、FFP、PRBC、晶体、胶体、血小板。
3.2快速复温
低体温对血小板数量、功能及凝血酶的生成均有负面影响，纠正低体温是治疗TIC的重要步骤。首先患者要保持干燥并用毛毯包裹，手术室要升温，输入的液体和血液要加温至35～38°c。应用动静脉升温装置将患者的血液从一侧股动脉引出，加热后从另一侧股静脉输入，这样可在40min内将患者体温从34°c升至正常。该方法用于严重创伤患者的复苏能减少其病死率。美*在伊拉克战场上推行标准的低体温防范措施后，医院时，低体温的发生率从7％降至1％。
3.3新鲜全血的输入
与成分输血相比，新鲜全血的成分比例与患者失血的成分比例大致相同，补充新鲜全血能有效地改善凝血功能。1U新鲜全血(m1)相当于10U血小板，能使血红蛋白(Hb)由90g/L提升至10.7/L，INR由2．0降至1．6，病死率降低15％。新鲜全血输入有传播疾病的可能，因此只能在战场环境下使用。
3.4血小板的应用
TIC患者均存在血小板数量不足及血小板功能异常的情况。如果患者血小板较低或者存在减少的趋势，则病死率相对较高。所以，及时补充血小板是TIC救治的重要步骤。1个治疗单位的单采血小板相当于8～10U的浓缩血小板，它能将患者血小板计数提高30—50X／L。血小板可以储存在人体的骨髓、肝脏、脾脏，所以在创伤早期，血小板计数并不会显著降低，因此，是否需要预防性输注血小板依旧存在着争议。一般情况下，当血小板计数50X／L，便应当开始补充血小板。但是，单纯根据血小板计数制订治疗策略则可能忽视TIC与血小板功能异常的关系。常规检测血小板功能的手段并未在临床普及，但TEG能够快速反映血小板功能。Wohlauer等于年利用TEG发现，血小板功能异常在创伤早期就已出现，并且在进行复苏治疗的过程中仍在恶化，这也为早期开始血小板治疗的策略提供了部分理论依据。
3．5补充其他促凝物质
3.5.1重组FⅦa(rFVIIa)：rFWlIa用于治疗血友病及其他少见的出血性疾病，目前也逐渐应用于控制危及生命的大出血。其对大出血的治疗效果已逐渐被证实。使用rFⅦa后，闭合损伤的患者PRBC的使用量明显降低。推荐剂量为90Ug／kg，因此在治疗TIC时，利用rFVl／a控制大出血、重建凝血机制是一个可行的治疗方法。
3.5.2根据欧洲创伤后大出血及凝血功能障碍处理指南，对于黏弹性实验显示存在功能性您不足，或者血浆纤维蛋白浓度1.5～2.0g／L时，应补充Fg。初始计量一般为3～4g，在15min内输入，其等同于15～20u的冷沉淀。冷沉淀是否需要继续补充，需根据实验室检查进行判断。Fg制剂与冷沉淀相比有其优势，如剂量标准、容积小、无须行血型配型、可室温储存、可再生等，因此临床使用更为便捷和安全。临床实验证实，对于需要大量输血的患者，Fg水平与生存率呈正相关；对创伤患者，补充Fg甚至比输注FFP的止血效果更好。
3.5.3凝血酶原复合物(PCC)：年，Schtich等比较应用浓缩Fg联合PCC(6g+U)与新鲜血浆(6U)对严重创伤患者输注PRBC量的影响，结果显示，如+PCC组有29％患者未输注PRBC，91％未输血小板，病死率为7．5％；而FFP组相应结果分别为3％、56％、10％。由此可见，Fg+PCC可减少创伤患者PRBC和血小板的输注量，并减少病死率。
3.5.4抗纤溶药物氨甲环酸(TXA)：鉴于纤溶状态在急诊诊断中的局限性，虽然随着TEG的发展，对患者纤溶状态的诊断能力有所改善，但毕竟在大部分医疗机构，尤其是基层医疗机构并未普及TEG的前提下，对重症患者行早期经验性的抗纤溶治疗就变得十分重要。伤后早期(3h内)使用TXA，可降低病死率，首次剂量1g，10min内滴完。一项跨越40个国家家医疗机构、总计例创伤患者的大样本随机对照试验证实，TXA能够显著减少患者病死率，同时并未增加血栓性疾病的风险。
TXA联合血液制品输注能显著降低患者病死率(17.4％：23.9％，P=0.03)，并同时减少血液制品的需求，且这一作用在大输血时更为显著(14.4％：28.1％，P=0.04)。一般认为，对于有出血或者存在大出血潜在风险的患者，应早期应用TXA。
4总结与展望
TIC的发病率呈逐年上升的趋势，其发病机制与患者低体温、酸中*、血液稀释等多种因素有关。创伤科医师由于缺乏对于TIC及时、准确诊断和正确的干预，常导致患者死亡。通过以合适比例输入FFP和PRBC，及时补充血小板和促凝物质来稳定血压及重建凝血机制的治疗可以有效延缓甚至逆转TIC的病程，大大提高患者的生存率。但目前仍缺乏系统性的治疗规范和指南，而最佳的治疗策略尚需进一步的研究。提高创伤科医师对TIC的认识，及时开展个体化、规范化的治疗对于提高严重创伤患者的生存率、改善其预后具有重要的临床意义。
内容来自中华创伤杂志，（34），4,-
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