张海松李莉翻译刘志勇校对
摘要
背景：我们假定基线心血管状态可以预测脓*症拯救指南(SSG，SurvivingSepsisGuidelines)定义的复苏治疗是否对此类患者有效。
方法：对依据SSG治疗的55例脓*症患者在扩容(VE，volumeexpansion)前后，或者加用去甲肾上腺素(NE,norepinephrine)和多巴酚丁胺(DA,dobutamine)前后的血流动力学指标进行了研究。包括平均动脉压(MAP，meanarterialpressure)、心脏指数(CI，cardiacindex)和右房压(Pra，rightatrialpressure)，使用标准公式计算脉压和每搏输出量变化(PPV和SVV，pulsepressureandstrokevolumevariation)、动态动脉弹性(Eadyn，dynamicarterialelastance)、动脉弹性(Ea，arterialelastance)和左心室(LV，leftventricular)收缩末期弹性(Ees，end-systolicelactance)、Ees/Ea(VAC)、左室射血效率(LVeff，LVejectionefficiency)、平均体循环充盈压(Pmsa，meansystemicpressureanalogue)、静脉回流梯度(Pvr，venousreturnpressuregradient)和心功能(Eh，cardiacPerformance)。
结果：所有患者均出现低血压(MAP56.8±3.1mmHg)和心动过速(.1±7.5次/min)，乳酸升高(5.0±4.2mmol/L)，VAC恶化。CI变异较大，但74%的患者2Lmin?1m?2。28天死亡率为48%，与入院时乳酸、血尿素氮(BUN,bloodureanitrogen)和肌酐水平有关，但与心血管状况无关。在所有患者中，VE后MAP和CI均有所改善，心肌收缩力(Ees)也有所改善。输液改善了所有患者的Pra、Pmsa和Pvr，而VE后HR和Ea均下降，从而使VAC恢复正常。CI的增加与基线PPV和SVV成正比，与PPV和SVV的降低程度成正比。35/55例患者中VE使MAP升高至65mmHg者。MAP有反应者的PPV、SVV和Eadyn值均高于无反应者。20例患者给予NE治疗，但仅12例MAP升高至65mmHg者。NE可提高EA、Eadyn、Pra、Pmsa和VAC，降低HR、PPV、SVV和LVeff。MAP有反应者在应用NE前Ees较高，VAC较低。8例去甲肾上腺素(NE)后仍有低血压的患者给予多巴酚丁胺治疗,增加了Ees、MAP、CI和LVeff，降低HR、Pra和VAC。在方案的所有的时间点和步骤中，CI的变化与PVR的变化成正比，与治疗无关。
结论：对于SSG复苏措施的心血管反应具有高度异质性，但可以通过治疗前的心血管状态状态来预测。
关键词：心肺相互作用，血容量，心室-动脉偶联，有效循环血容量，去甲肾上腺素，临床试验
简介
人类脓*症是一个复杂病理过程的结果，其特征是感染诱导的全身炎症状态，导致显著失调的心血管适应性反应。根据脓*症拯救指南(SSG)的定义，最初的治疗管理侧重于控制感染源、早期应用广谱抗生素和稳定循环。全身低血压通常在初始容量复苏(VE)后持续存在，与心脏指数(CI)无关，与全身性血管麻痹和心室功能不全有关。这些复杂而动态变化的过程使得感染性休克患者的心血管管理很困难，而且不能用简单的公式计算。重要的是，感染性休克的基本病理生理及液体复苏治疗影响心血管系统机制尚未阐明。例如，虽然在不同的受试者中有广泛的报道，但没有在同一患者体内描述复苏前的容量反应性、心脏收缩力和心室-动脉偶联(VAC)。由于患者的心脏储备存在很大的个人异质性，我们认为将用不同技术测量的不同结果置于一个共同的方法学中，然后在此背景下应用一个固定的、公认的复苏方案将是非常有价值的。输液以恢复足够的静脉回流压力梯度，用升压药增加血管收缩张力以维持器官灌注压，用正性肌力药物以改善心脏收缩能力是用于恢复感染性休克患者心血管稳定性的三种主要治疗方法。了解患者最初的心血管状态、储备和对复苏的反应性将大大促进更有效率和效果的个性化复苏治疗。
我们和其它学者已经报道了床旁评估感染性休克患者体循环平均压(Pms，meansystemicpressure)、左心室(LV，leftventricular)收缩末期弹性(Ees，end-systolicelastance)、动脉弹性(Ea，arterialelastance)及其衍生的心血管参数的相关技术方法，从而更深入地了解患者心血管状况和对治疗的反应。例如，根据Guytonian理论，要增加心输出量(CO，cardiacoutput)，必须增加静脉回流(Pvr，thepressuregradientforvenousreturn)的压力梯度(Pms减去右心房压(Pra，rightatrialpressure))，或降低静脉回流阻力（必须），或两者兼而有之。同样，整体心脏效率(Eh，cardiacefficiency)被量化为Pvr与Pms的比值，随着CO的增加，整体效率更高的心脏使Pra增加更少。此外，Ea/Ees的比值，定义为VAC，可独立地预测心血管疾病患者的预后，血管麻痹和感染性休克患受损，这表明一些感染性心肌抑制患者存在心室－动脉失偶联。VAC与左心室射血效率(LVeff，LVejectionefficiency)的值密切相关，LVeff的定义是一个心动周期内心脏对外做功占总体做功的比率，被认为是决定心功能的主要因素，如果Ea/Ees偏离正常太远，LVeff就会受到损害。此外，动态测量如脉压变化(PPV，pulsepressurevariation)或每搏输出量变化(SVV，strokevolumevariation)，预测容量反应性，以及PPV/SVV的比率，称为动态动脉弹性(Eadyn，termeddynamicarterialelastance)，可预测改变心输出量或去甲肾上腺素剂量对血压影响。因此，临床医生能够在床旁获取这些参数，并通过一系列诊断实验，以确定患者的心血管状态和储备，并准确预测他们对特定治疗的反应。
虽然这些强有力的方法已经被单独用于评估感染性休克复苏中特定的心血管指标，但缺乏它们在脓*症患者程序化复苏步骤中的联合分析。因此，我们分析了标准化SSG复苏方案在脓*症患者中的心血管效应。我们假设，通过量化这些心血管变量，可以预测对复苏治疗的反应性。
方法
经过两个机构的临床实验伦理委员会批准后，我们招募了55例依照SSG治疗的脓*症患者。入选标准包括所有在调查人员(FG，PB)有空的时间内先后出现的疑诊脓*症的患者。脓*症定义为可能存在感染性病因、低血压(平均动脉压(MAP)65mmHg)和乳酸酸中*(乳酸2mmoldL?1)。所有病情稳定的患者都签署了知情同意书，而那些从未恢复知觉的患者没有签署同意书，但在欧盟规则允许的情况下，仍包括在分析中。排除了18岁以下的患者和那些已知有明显二尖瓣反流和主动脉瓣或主动脉病变的患者，因为我们用动脉频谱号来估计CO。
最初的心血管治疗包括序贯VE，在登记后3小时内给予30ml/kg0.9％NaCl，然后如果需要，在应用VE后静脉泵入去甲肾上腺素(NE,norepinephrineinfusion)（0.01-1μgkg?1min?1范围内滴定）使初始MAP65mmHg；然后如果应用NE后仍持续有低血压和器官低灌注的证据，静脉泵入多巴酚丁胺（5－15μgkg?1min?1范围内滴定）强心。所有治疗均在纳入后5小时内完成。我们将去甲肾上腺素的最高剂量限制在1μgkg?1min?1以内，以最大限度地减少大剂量血管升压药的不良影响。所有的复苏决定都是由主治医生做出的。所有患者都采集了血样、合适的体液和其他合适标本送病原学培养，并在发病后2h内接受了广谱抗生素治疗，全部需要机械通气。在初始30mlkg-1液体输注开始之前，我们估计患者已经输注了-ml的0.9％氯化钠液体。
留置中心静脉导管以便于输注液体和药物、监测Pra、桡动脉置管监测MAP及动脉收缩压，并通过未校准的脉搏轮廓分析(MostCare?，Vygon，意大利)持续监测CI、LV每搏量、SVV和PPV。如果需要，入院时和每次治疗干预后都要进行经胸超声心动图(TTE，transthoracicechocardiography)检查。当TTE不能提供足够的图像来评估心脏功能时，使用经食管超声心动图。使用超声心动图估测CO，以评估Mostcare?测量CO的准确性。用心电图(2导联)RR间期定义心率(HR)，监测外周脉搏血氧饱和度。控制性机械通气的潮气量为6~8mgkg?1理想体重，按ARDSnet指南调节呼气末正压/FiO2水瓶。调整呼吸频率维持呼气末CO2在32~35mmHg之间。
使用如图1所示的标准公式计算血流动力学参数。简而言之，LVEes是用Chen等的单次心搏法计算。Ea＝0.9×收缩压／SV。Ees连线与压力－容积曲线X轴的交点定义为V0，Ees连线、收缩末期点垂直向下线与X轴形成的三角形面积定义为每搏动的势能(PE,potentialenergy)。左室每搏功(SW,strokework)是左室压力-容积环内的面积，估计为收缩末压(ESP,end-systolicpressure)和SV的乘积。左心室压力容积面积(PVA)是PE和SW之和，SW/PVA定义LVeff。模拟Pms(Pmsa,analoguePms)由配对的呼气末CO2、Pra和MAP测量值，通过Parkin和Laining的方法得出。(Pmsa-Pra)/Pmsa定义心功能(Eh)。用心脏超声测量收缩末期容积(ESV)和舒张末期容积(EDV)。所有心脏超声测量均由临床医生(FG、PB)在测量Ees和Ea的单个心动周期内完成。
统计分析
为实现α值为0.5，统计效能0.8（95%置信区间下），我们先验计算出患者需要量为42名，因此，我们招募了50多名患者来克服任何先验的不可估计的偏倚。所有数据用Shapiro-Wilk分析进行非正态性检验，并用配对样本t检验和Wilcoxon秩和检验评估干预后的差异。采用正态分布资料的独立样本t检验和非参数测量的Mann-WhitneyU检验，来检验根据MAP恢复(65mmHg)、MAP增加、CI增加(≥为15%)分组时的组间变量差异。正态分布数据之间的相关性采用Pearson相关分析，非参数数据采用Spearman相关分析，分类数据之间的相关性采用卡方检验。用受试者工作曲线分析检测血流动力学变量预测分类终点变化的敏感性和特异性。统计研究是双尾的，p值小于0.05被认为是有意义的。使用SPSS(v23forMac，IBMUSA)进行分析。除非另有说明，否则数据以平均值±SD表示。
结果
基线复苏前状态
入院时患者的特征如表1所示。所有患者均有低血压(MAP56.8±3.1mmHg)和心动过速(.1±7.5min?1)，乳酸水平升高(Lactate5.0±4.2)，Ea相对Ees增加，提示心室-动脉失偶联。CI高度变异，但74%的患者CI2Lmin?1M?2。入院时SOFA评分平均为16.1分，30天死亡率为47%。30天死亡率与入院时较高的乳酸、尿素氮和肌酐水平有关，但与任何其他测量或衍生的血流动力学变量无关。具体地说，35例患者仅用VE即缓解了低血压，但30天死亡率仍为44%，而感染性休克患者30天死亡率为52%，两者没有显著差异。附加文件2：表S1列出了每例患者脓*症的病因、SOFA和SAPII评分，以及去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的最大剂量。
表2总结了三种干预前后的心血管参数，图2A和图B显示了相关的平均心室-动脉偶联和静脉回流-LV输出量的变化，而附加文件3：图S1-S9显示了每个患者每一步的个体变量。在所有治疗的受试者中，CO的变化与Pvr的变化成正比(图3)。
VE的作用
VE对血流动力学参数的影响见表3。在所有患者中，VE后MAP和CI均有所改善，心脏收缩力(Ees)亦改善。关于Guytonian理论，输液改善了所有患者的Pra、Pmsa和Pvr。此外，HR和Ea均降低，VAC接近正常值，从而改善LVeff和Eh。然而，并不能在所有患者中观察到这些血流动力学变化。表3显示了每个步骤中，CI和MAP有反应者和无反应者的亚组分析。附加文件3：图S10和S11分别显示了对30ml/kg晶体复苏、NE和多巴酚丁胺的有应答(CI增加15%)和无应答者的血流动力学改变；图4显示了Ees和Ea线；图5显示了有反应者和无反应者组间的静脉回流差异。55例患者中49例CI升高15%。VE和NE引起的CI和MAP增加与治疗前的PPV和Eadyn值成正比。正如预期的那样，VE诱导的CI增加与PPV和SVV的降低有关。类似地，CI有反应者存在更高的基线Eadyn、Ea和Ees。重要的是，30ml/kg的VE使35名患者的MAP升高65mmHg(MAP有反应者)。CI有反应者15%(图4)SV、动脉压和Ees增加，而无反应者仅增加了左室舒张末期容积和SV。MAP有反应者的PPV、SVV和Eadyn均高于MAP无应答者。Eadyn0.76可以预测MAP无反应者(图6)，而基线Ea1.9mLmmHg-1是弱而显著的预测MAP有反应者的因子。最后，基线Ea/Ees较正常的患者CI和MAP增加较多。
NE的作用
55例VE后仍有低血压的患者中有20例给予NE治疗。NE使12例患者MAP上升10±2mmHg，8例患者MAP轻微下降2±2mmHg。当Pra、Ea、Eadyn和Pmsa增加时，NE还与HR、PPV和SVV降低相关。Eh和LVeff均无变化，而VAC恶化至基线的失偶联值。12例MAP升高65mmHg的患者(MAP有反应者)与MAP无反应者相比，NE前Ees和Ea值较高，HR较低(图4C)。Eadyn0.83和EA1.75可预测MAP上升15%(图6)。毫不奇怪，去甲肾上腺素对CI的影响也是可变的，5例增加，4例轻微减少。有趣的是，NECO有反应者增加了Ees，改善了VAC，而无反应者没有(图4C)。
多巴酚丁胺的作用
应用去甲肾上腺素(NE)和液体复苏(VE)后MAP仍处于低血压的8例患者中，有6例应用了多巴酚丁胺。多巴酚丁胺增加MAP、CI和Ees，使VAC和Eh改善。HR和Pra均降低，导致PVR增加，而PPV、SVV、Pmsa和LVeff均无变化。多巴酚丁胺应用前Ea在MAP增高者中较高(Ea2.73±0.12vs.2.16±0.37mLmmHg?1，p=0.02)。6例患者中有4例CO增加15%，在这些患者中，Ees改善幅度大于其他2例CO无反应者(图4D)。
讨论
我们的数据显示了脓*症患者对SSG定义复苏治疗反应的心血管异质性。虽然我们队列的患者在2小时内接受了抗生素治疗，在3小时内接受了VE，并在5小时内完成了整个初始SSG方案，但我们仍然观察到47%的30天死亡率，这凸显了感染性休克的致死性。有趣的是，存活率与入院时的乳酸、尿素氮和肌酐水平有关，但与初始血流动力学指标(包括对VE或NE的反应性)无关。本研究主要有四个心血管反应的发现。
首先，在大多数患者中，VE使MAP恢复至65mmHg，同时增加CO、Ees和Pmsa，从而改善VAC、LVeff和Eh。可以推测，MAP的增加改善了冠脉灌注，增加了Ees。虽然Ees是与负荷无关的评估左心室收缩功能的参数，但在本研究的患者中，通过恢复冠脉灌注压也可以改善左心室收缩功能(图2和图4b)。我们的结果也可与感染性休克患者的大型数据库分析(n=)相比较，该数据库报告只有三分之二的患者是容量反应性。我们在任何液体复苏之前（除了在最初置管期间使用的最初-mL液体）招募患者，而不是从急诊科或病房转诊的可能给予了晶体液的患者。因此，在先前复苏的队列中，有容量反应者的百分比可能较小。我们的数据也与之前的研究发现一致，即PPV可预测脓*症患者对VE的CO反应，Eadyn预测MAP随CO变化而变化。我们发现，个体患者对VE的MAP和CO反应是不同的，但可通过基线PPV、SVV和Eadyn准确地预测，表明基于这些动态测量的液体复苏可能实现给予无反应者更少的液体。有几位患者VE后CO没有增加。无反应者可能会出现容量超载，且伴随并发症发生率的增加。这些数据也支持根据SSG推荐的使用动态措施指导脓*症患者液体复苏。同样，随着CO的增加，PPV和SVV均降低，表明PPV和SVV变化趋势可用于临床监测脓*症患者在复苏过程中的心输出量动态变化(图6)。
其次，去甲肾上腺素增加了大多数患者的Ea和MAP，但大多数患者的MAP没有达到65mmHg以上，这与先前关于感染性休克对去甲肾上腺素的反应存在变异的研究一致。NE前Ees、Ea和VAC预测哪些患者CO增加最多，提示基线Ees和VAC决定了左心室对NE的反应性。重要的是，NE输注使心室动脉解偶联恢复至复苏前的水平，并且还降低了LVeff，如果持续下去，可能会影响左室功能。这一数据支持了最近的发现，在感染性休克中，持续使用血管升压剂6h来维持MAP75mmHg与死亡率增加有关。然而，目前还不清楚VAC水平、持续时间或外源性儿茶酚胺的水平与这种结局的因果关系。最近的动物研究表明，去甲肾上腺素可通过增加射血过程中动脉压反射波的幅度抑制左室射血，也可表现为VAC失偶联而不增加冠脉灌注压。正如在术后血管麻痹患者中看到的那样，我们观察到只有Ees较高和VAC正常化的患者在应用NE期间CO增加(图4)，可能是因为他们可以耐受增加的后负荷。
第三，当加入多巴酚丁胺治疗时，所有受试者的VAC恢复正常，而CO增加。MAP同时增加了较少但具有显著的临床意义(图4A，D)。这些数据强调了外源性肌力支持可能改善患脓*性心肌病患者的收缩能力，也证明了多巴酚丁胺对动脉(Ea)和静脉(Pmsa)循环的联合作用。我们的数据表明，静脉回流、左室收缩力、动脉张力和左室性能相互作用，共同决定了动脉压和CO对液体复苏、去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的反应性。在未来的研究中，与我们类似的合并心血管参数分析可能会增加我们对其他血管活性和正性肌力药物的认知，如血管加压素、血管紧张素II或亚甲蓝输注，以及使用低剂量皮质类固醇，如何影响心血管功能。
第四，在所有时间(VE、NE、多巴酚丁胺)，CO的变化与Pvr的变化成正比，与Pmsa的变化无关(图3)。这些数据与先前在外科手术患者、撤离NE的稳定脓*症患者和应用多巴酚丁胺的动物进行的研究一致，也验证了脓*症患者在最初复苏期间心血管稳态的Guytonian原理仍然起决定因素。具体地说，VE和NE增加了Pmsa，随后CO的变化与Pvr的变化成正比。NE降低CO，是因为Pra比Pmsa增加得更多，量化指标表现为Eh的降低，而多巴酚丁胺虽然降低了Pmsa和Pra，但Pra降低得更多，导致Pvr增加。因此，用液体复苏和升压药调节有效循环血容量只是增加CO的一种方式。多巴酚丁胺通过降低Pra而增加CO。重要的是，在去甲肾上腺素期间仍处于低血压状态的脓*症患者在恢复正常VAC的同时，多巴酚丁胺增加了MAP，这强调了VAC是感染性休克中MAP和CO反应的基本决定因素。
局限性
此项研究有几个局限性。首先，我们没有个体化复苏治疗方案，而是使用了既定的SSG复苏方案。尽管如此，我们的发现与之前关于VE反应性的研究一致，并支持使用动态参数来预测CO和MAP对VE的反应性。其次，我们只在最初的5小时复苏间隔期间测量了这些心血管变量。虽然我们假设继续测量这些参数仍将预测心血管反应，但其他过程可能会降低这些测量的预测价值。尽管如此，在感染性休克的最初抢救阶段，这些参数似乎很有力。第三，Ea、Ees和Pmsa是使用公式计算的，而不是使用更有创性的手段直接测量所得。因此，如果在严重脓*症情况下，这些测量基于的假设是不准确的，我们的测量精度将会降低。例如，电针测量高度依赖心率。然而，在我们的受试者中，虽然心率在复苏期间没有变化，但我们怀疑存在其他计算的不准确性，因为所有这些措施还未在感染性休克的动物模型中以及临床感染性休克和体外循环后血管麻痹期间进行了更明确的测量验证。收缩末压估计为在桡动脉测得的收缩压×0.9。脓*症患者的动脉收缩压可能会随着测量部位向主动脉远侧移动而改变。尽管如此，在动物模型中，随后测得的动脉收缩压随复苏的变化在所有测量点是相似的，这意味着计算的Ees和Ea的变化防线将保持准确，而不依赖于监测位点。虽然我们使用基于CO和Pra的公式计算Pmsa，但Pra的计算分量比观察到的PVR变化少一个数量级。此外，我们还在内*素犬水平对Pmsa测量方法进行了验证，采用阶梯式输液和停药过程中瞬时停止血流直接测定Pmsa的方法，显示出极好的相关性。此外，我们将Ea和Ees值与其他研究结果进行了比较。最后，我们使用未校准的动脉压波形分析算法(Mostcare?)估计CO和SV。如果在去甲肾上腺素和多巴酚丁胺输注过程中其假设变得不准确，那么这些数据的准确性就会降低。然而，其他研究表明，在接受NE治疗的感染性休克患者中，MOST-CARE?设备能较好的反映CO变化。此外，如方法中所列，我们在每个步骤检查了Mostcare?CO估计值与心脏超声心动图的准确性，发现两种方法的结果一致。
临床前景
从临床的角度来看，有几点是明确的。首先，如果不先进行VE，就不可能知道出现低血压的脓*症患者是否符合脓*症休克的Sepsis-3标准，因为我们有整整三分之二的患者仅通过最初的液体复苏就可逆转其低血压。其次，尚不清楚将患者分为脓*症还是脓*性休克是否具有临床意义，因为我们队列中患者的死亡率和终末器官损伤水平不受这种分类的影响。第三，根据情况进行个体化液体复苏，既可以准确预测心输出量的绝对变化量，如果持续追踪，还可以准确预测心输出量随时间的变化趋势。第四，尽管去甲肾上腺素能恢复或维持感染性休克患者的动脉压，但它是以心脏为代价的，它选择性地增加Ea和使左室射血功率与后负荷失偶联。因此，这些数据主张将去甲肾上腺素的使用限制在最初早期，只是为了恢复MAP和器官灌注，一旦稳定就逐渐减少。
总结
以SSG为基础的初始液体复苏可恢复大部分患者的MAP和CI，同时恢复VAC和LVeff。然而，患者的个体差异很大。同样，那些持续低血压或随后对多巴酚丁胺、去甲肾上腺素的反应也是不同的，但可以基于他们治疗前的生理状态进行预测。最后，去甲肾上腺素诱导心室-动脉失偶联，如果持续下去，可能会导致心肌损伤。床旁测定Ea、Ees和VAC及动态的容积反应参数(如PPV、SVV)和动脉张力(Eadyn)有助于预测治疗反应和了解感染性休克患者复苏期间血流动力学反应的差异。
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