王春耀译
杜斌校
医院重症医学科
治疗
全身性感染患者存活率呈持续改善，提示多种业已证实有效的治疗措施得到实施。然而，目前尚未批准针对全身性感染的特异性的分子治疗措施。而且，除少数关键问题达成共识外，在全身性感染治疗中，对几乎所有指标均存在争议。总体而言，试图将全身性感染患者的各项生理指标（气体交换、血糖控制、氧输送）维持正常或改善的努力均无效甚至有害，这进一步凸显了在危重病患者通过大规模随机临床试验验证理所当然的概念的必要性。
及时和有效的抗菌药物治疗
根据目前的临床实践，在20世纪80年代，对于急诊就诊的疑似细菌性脑膜炎患者，延迟使用抗生素的中位时间为3小时，其中90%的延误发生在医生接诊之后。这些延误主要由于等待腰椎穿刺结果，甚至当肉眼可见脑脊液呈混浊时也不例外；医院，由于患者收入病房后需要等待首诊医生开具抗生素医嘱，延误时间往往更长。
加拿大一项回顾性研究纳入了到年间因感染性休克入院的名患者，结果发现，仅有50%的患者在出现低血压后的6小时内接受了有效的抗生素治疗。休克发生后，抗生素治疗每延误1个小时，生存率下降近12%（比值比1.12每1小时延误，1.~1.）。年发表的另一项研究对个ICU中因感染性休克或严重全身性感染入院的名患者进行了回顾性分析。结果发现，随着抗生素治疗的延误，校正后病死率逐渐升高（1小时：25.9%，24.5%~27.2%；6小时：33.1%，30.9%~35.3%）。
年发表的一篇涉及11项研究的荟萃分析发现，在出现严重全身性感染或感染性休克后超过1小时（比值比1.46，0.89~2.40）或3小时（比值比1.16，0.92~1.46）进行抗生素治疗，病死率并未显著升高。但是，由于这项研究除外了很多符合条件的临床试验，从而导致假阴性及偏倚的风险增加，因此受到质疑。拯救全身性感染运动(SSC)的最新指南推荐，在诊断严重全身性感染或感染性休克1小时内即应开始有效的静脉抗生素治疗。尽管应用抗生素的最佳时机尚存在争议（由于随机临床试验不符合伦理，因而无法得知），但是，有关尽早使用有效抗生素已成共识。为达到这一目标，医院实施了多种筛查流程及方案，以便早期识别严重全身性感染患者，快速获得微生物学标本，并早期应用广谱抗生素。
复苏治疗
虽然早期的前瞻随机临床试验提示增加氧输送可改善预后，但这些研究存在方法学问题。一项前瞻性研究纳入了9名全身性感染患者及9名非全身性感染患者，所有患者均放弃治疗。研究发现，两组患者无氧代谢的氧输送阈值相似[3.8（标准差1.5）比4.5(1.3)ml·min-1·kg-1，P0.28]，而远低于预期值75。在年代中期，在危重病患者异质性人群中进行的两项重要的临床试验，治疗目标分别为高混合静脉血氧饱和度或超正常心输出量，结果发现所谓目标指向治疗并不改善生存率，甚至可能使其降低（图5）72,。
图5入选的全身性感染和危重病患者输液及升压药物复苏治疗的随机试验72-
随着提高全身性感染患者氧输送的热情逐渐消散，年发表了一项影响深远的单中心研究结果（图5）。这项研究纳入了罹患SIRS及低血压（或乳酸至少4mmol/L）的同质性较强的名患者，这些患者在急诊就诊的1~2小时内被随机分成两组，接受6小时的试验方案治疗73。标准治疗组输注晶体液或胶体液以及升压药物，达到以下目标：中心静脉压8~12mmHg，平均动脉压65~90mmHg，尿量0.5ml/kg/h。"早期目标指导治疗(EDGT)"组除上述3项指标外，必要时还通过输注红细胞及强心药物，维持中心静脉血氧饱和度70%。EGDT组住院病死率绝对值降低16%（47%比31%；相对危险度0.58，0.38~0.87）。根据此项研究，EDGT方案得以广泛应用（包括SSC指南的一项1c级推荐意见），很多中心也开始应用特殊导管持续监测中心静脉血氧饱和度。
虽然全身性感染集束化治疗能够改善预后，但目前争议的焦点在于，究竟是耗费资源的EGDT方案本身有效，还是依据该方案所建立的体系有助于早期识别全身性感染与改进其他治疗（如尽快给予抗生素）。在过去2年间，美国(ProCESS)、英国(ProMISe)和澳大利亚及亚洲(ARISE)的3项大样本随机对照试验(RCTs)先后发表（总计患者超过名），每项试验均将EGDT方案与常规治疗进行了比较。3项试验均发现，EGDT并不能显著影响生存率，提示全身性感染及危重病的其他进展可能是预后改善的原因。
有关适宜的液体类型、适宜的液体量以及监测治疗反应的最佳方法等也存在很多不确定性。
液体种类
Ⅰ类证据建议应避免应用羟乙基淀粉，与晶体液相比，白蛋白并无明确益处（图5）,。一项前瞻性开放性探索性研究纳入了名ICU患者，在一段对照时段后的6个月内严格限制应用高氯液体（生理盐水，4%白蛋白）。结果提示，高氯液体可导致急性肾损伤（限制应用阶段AKI比值比0.52，0.37~0.75）。尽管新西兰近期一项名ICU患者参加的双盲RCT发现，与生理盐水相比，平衡晶体液并未降低AKI患病率，但是，研究人群仅有低至中度的AKI风险，且研究液体用量有限（平均约2L）。
复苏液体用量
对于严重全身性感染或感染性休克患者，输注数升液体被认为是标准治疗措施（正如近期3项大样本临床试验中所有患者接受的治疗）。但目前尚无高质量RCT证据支持这一做法，而且，在缺乏肺水肿高级治疗手段的资源匮乏地区针对危重患儿进行的一项随机试验质疑了这种做法的安全性。然而，专家意见仍然认为，在过去数十年间，感染性休克病死率的降低在一定程度上得益于早期液体复苏治疗。
复苏充分性
在过去数十年间，很多ICU医生已经从评估静态心脏充盈压转向监测动态生理学指标，包括超声评价中心静脉容量及左心室功能，但是，需要反复强调的是，对于全身性感染患者试图增加心输出量的证据基础仍很薄弱。而且，在内皮细胞通透性增加的情况下，输液过多会使器官功能障碍加重，包括ARDS引发急性呼吸功能衰竭。此外，很多观察者发现，危重病患者的液体正平衡是死亡的独立危险因素-。
在名全身性感染患者进行的一项研究发现，应用乳酸清除率指导复苏治疗，其疗效并不劣于EGDT。这项研究于年发表后，乳酸清除率得以流行。尽管近期得到阴性结果的3项EGDT大样本临床试验均未应用乳酸清除率，但仍有很多临床工作者连续监测乳酸水平，并以此作为复苏目标。适宜的目标血压水平尚属未知，近期一项研究发现，与平均动脉压60~65mmHg相比，维持平均动脉压60~65mmHg轻度改善肾脏功能，但房颤发生率增加，且生存率并无差异（图5）。
应用升压药物的时机与药物选择
目前尚不清楚在感染性休克复苏过程中开始使用升压药物的最佳时机。多数医生在使用升压药物前，对成年患者至少输晶体或胶体液2~3L。虽然有人建议应输注更多液体以避免应用升压药物，值得注意的是，升压药物也能够收缩较大的静脉容量血管，在增加心脏后负荷的同时亦增加心脏前负荷-。近期一项研究评价了0名感染性休克患者输液治疗与使用升压药物的相互作用，尽管研究结果受到了回顾性试验设计以及对复杂统计学方法的依赖等因素的限制，但结果仍然提示，当发病最初的6小时内使用升压药物，且在第1小时内输液至少1L时，患者病死率最低。
年发表的系统性综述总结了23项感染性休克患者的随机临床试验，结果未发现令人信服的证据表明哪种升压药物更加优越。然而，年一项影响更大的荟萃分析发现，与去甲肾上腺素相比，使用多巴胺病死率更高。因此，最新的SSC指南推荐将去甲肾上腺素做为一线药物，而肾上腺素或小剂量血管加压素则为二线药物，应避免使用多巴胺或苯肾上腺素用于经验性升压药物治疗。
输血治疗阈值
ProCESS、ProMISe和ARISE研究提示，将输注红细胞做为EGDT的一部分并借此提高氧输送的策略并不能改善生存率。近期的TRISS研究将斯堪的纳维亚地区32个ICU的近名感染性休克患者随机分为血红蛋白输血阈值70g/L和90g/L两组。研究期间，两组间90日病死率及缺血事件的发生率并无差异（图5）。
其他支持治疗
重症医学的发展对于全身性感染预后的改善发挥重要作用。
肺保护通气策略
年，研究证实小潮气量通气可明显改善ARDS患者的生存率，住院病死率绝对值下降8.9%。后续分析显示，合并ARDS的全身性感染患者同样获益。对于同时合并全身性感染及ARDS的患者，应用小潮气量的肺保护通气策略是过去15年间患者预后改善的主要原因。
一旦初始复苏治疗目标实现，即应限制液体用量
一项研究将名ARDS患者随机分为保守输液组或自由输液策略组（一旦脱离休克状态）。结果显示，保守输液组患者氧合指数更高，无机械通气时间更长[14.6(0.5)比12.1(0.5);P0.]。值得注意的是，保守输液组呈现生存率改善[25.5%比28.4%,P=0.3]及60天内透析需求减少[10%比14%;P=0.06]的趋势。
镇静药物的应用
由于认识到过多应用镇静药物可能有害-，医院已经实施镇静方案，以减少不必要的镇静。清醒患者能更好地配合康复治疗，而危重病患者早期活动可以减少谵妄发生，改善功能预后，并缩短机械通气时间。
导管与插管
呼吸机相关肺炎的发病率已有所下降，部分原因是气管插管的工艺改进，以减少生物膜形成及微量误吸风险，以及口腔卫生的改进。血管内导管设计、导管留置技术、导管维护管理与及时拔除等方面的进步，医院获得性感染-，正如拔除不必要导尿管的标准所显示的效果。
营养及血糖管理
尽管已经取得上述进步，但全身性感染患者适宜的支持性治疗方面仍存在较多问题。营养支持治疗的适当时机及强度尚未阐明。既往一些低级别证据证实，肠内喂养可减少感染性并发症，但近期随机临床试验发现，积极的肠内营养或胃肠外营养补充并无益处-。根据这些研究结果，SSC指南推荐当患者可以耐受时，应使用肠内喂养。全身性感染患者通常为高血糖，但适宜的血糖控制目标尚不明确。值得注意的是，一项入选名危重病患者的研究发现，与血糖控制目标mg/dl相比，将血糖目标设置在80~mg/dl(1mg/dl=0.06mmol/L)，90天病死率更高（比值比1.14，1.02~1.28），目前SSC推荐采用胰岛素治疗维持血糖小于mg/dl。
其他不确定性
其他不确定性包括适宜镇静方案以及肾脏替代治疗的时机与剂量等-，目前指南推荐可采用持续或间断透析，以便维持感染性休克患者的液体平衡。
全身性感染的分子靶向治疗
19世纪90年代开创性的TNF-α临床前试验（见前）引发了人们对以下假说的兴趣，即阻断促炎性细胞因子级联反应可以降低全身性感染的病死率。但是，后续在感染性休克患者中开展的临床试验显示，应用抗TNF抗体治疗反而增加病死率。与此相似，早在年就曾报告糖皮质激素明显降低感染性休克的病死率，但经过后续数十项临床试验的验证，至今对于糖皮质激素的疗效尚未达成共识。临床前试验及早期临床试验结果令人鼓舞，而大样本的Ⅲ期及Ⅳ期临床试验结果令人沮丧，这种情况在过去40余年间不断上演，包括针对各种细胞因子通路、细菌*力因子以及凝血级联反应的药物（图6）。
图6入选的全身性感染随机药理学试验-
失败原因与可能的补救方法
很多文章对于多数分子治疗在患者身上未获成功的原因进行了分析-，部分关键点值得在本文中再次强调。除优化药代动力学及治疗疗程等常规问题外，全身性感染相关研究还面临着其他严重挑战。
患者异质性
一些研究者认为，全身性感染的定义采用了过于宽泛的临床诊断标准，导致入选患者具有明显的异质性，因而不可能找到一种对全身性感染有效的治疗措施。其他研究者则认为，严重全身性感染和感染性休克是不同的疾病表型，两者分别可以独立发生，并非连续的疾病过程7。但是，即使采用了狭义的临床诊断标准，挑战依旧存在。临床研究入选患者既艰苦又耗时。虽然临床前模型显示TNF在全身性感染早期迅速升高后降低，但益赛普（证实有害）临床试验中入选的患者却处于全身性感染起病后的不同时间点。即使患者在入院后很短的时间窗内入选，但患者就诊时间可能已经延误，因此，感染实际的发病时间经常无法确定。时效的异质性是设计抗炎药物临床试验时难以克服的障碍，因为患者可能从炎症状态发展到免疫功能抑制状态：病程早期可能有益的药物，在晚期可能反而有害。
异质性还可能源于患者的生物学变异性：
年龄
性别
合并症包括肝病或肾病，以及肿瘤
饮食及药物滥用，包括吸烟
遗传
感染部位（尤其是血管内比血管外）
导致全身性感染的病原微生物
设想一项临床试验旨在评价一种新的治疗方法对确诊的革兰阴性杆菌感染性休克的疗效，患者在入院6小时内入选，这似乎是全身性感染中很小的一组人群。但是，如果研究入选了下列患者时，许多生物学过程中基线指标的巨大差异将掩盖一定程度，甚至非常明显的治疗效果：
19岁女性运动员，2小时前罹患脑膜炎球菌感染
80岁男性，既往有痴呆及长期尿潴留，发生大肠杆菌菌血症、吸入性肺炎且合并ARDS
60岁男性，患憩室炎合并脓肿，但无菌血症。
减少异质性的策略包括根据上述标准限制患者入选，或应用生物学标志物帮助筛选有针对性的病理生理学改变。对既往失败的Ⅲ期临床试验进行更加深入的分析（尽管数据通常掌握在制药公司手里），以鉴别那些可能获益的亚组，这也将对上述策略有所帮助。目前这些策略已经得到应用（如抗TNF试验中根据IL-6水平将患者分层，图6），且可能非常必要，但却增加了研究费用，并且降低了结果的普遍适用性。
损伤的多种通路
在一项著名的研究中，志愿者接受了静脉注射的小剂量内*素（似乎是一种适度刺激），白细胞中成千上万种基因发生了明显的动态改变。近期研究发现，小分子代谢物亦发生了类似的复杂变化。如上所述，经常伴随全身性感染出现的分子水平级联反应与器官功能障碍可同时发生，且往往呈现自身强化的特点。因此，即使我们能够减少患者的异质性，并筛选相似的病理生理学改变，期望通过阻断众多通路中的一条通路而显著改善临床预后仍然是不切实际的。而且，阻断某条通路所带来的益处还可能被意外后果所抵消。例如，减少中性粒细胞募集与激活可能降低炎症反应引起的损伤，但同时可能影响细菌杀伤作用，导致感染进一步播散。
可能的解决方案包括确定对后续反应发挥调控作用的关键上游调节通路，并以此为治疗目标，或者（鉴于尽早开始治疗以达到上述目标所存在的现实困难）同时干预多个下游通路。因此，我们需要针对联合治疗措施的临床试验。同时，床旁检测能够更好地了解患者的临床及生物学表型，有助于选择更适宜使用新治疗措施的患者人群，这一策略近期已用于ARDS患者的评估。
临床前模型的局限性
最常使用的小鼠全身性感染模型包括注射内*素、结肠结扎穿孔，以及外源性注射致病菌。这些模型几乎无一例外均使用同系的年轻健康的动物进行研究，通常不进行复杂的监测，且极少或没有进行支持性治疗（抗生素、包括氧疗的呼吸支持、液体及升压药物复苏治疗、肾脏替代治疗）。除与全身性感染患者人群组成与治疗存在的上述显著差异外，重要的种属差异也可能解释药物研发过程中临床前试验成功与临床试验失败之间的不一致性。例如，老鼠对内*素（一种无菌的人为打击）极为耐受，因此需要比人类更高的内*素剂量才能致病。
3年发表的一项重要研究比较了小鼠和人类循环白细胞在烧伤、内*素和外伤刺激下的转录网络反应。作者发现人类和小鼠的反应仅有极小的相关性，因而强烈建议转化医学研究不应再使用小鼠模型。然而，近期一篇综述指出了该研究的一些重要局限性。综述作者认为，通过采用不同年龄的远系小鼠，舍弃内*素模型而采用肺、泌尿系和腹腔细菌感染模型，能够提高小鼠模型与临床的相关性（而非摒弃小鼠模型）。考虑到多数患者系死于后续的器官衰竭而非急性炎症反应，其他可行的方式包括使用大动物模型（如绵羊），且实施某种形式的支持治疗。
新的治疗方法
目前一些大样本Ⅲ期和Ⅳ期临床试验正在进行中（图7）。支持治疗的进步显著改善了全身性感染的临床预后，新的临床试验正在寻求进一步优化输液、血流动力学及镇静治疗。在拮抗全身性感染早期炎症级联反应的策略多次宣告失败以后，免疫调节治疗的研究重点已经转向在晚期免疫麻痹阶段增强免疫反应。
图7入选的正在进行的全身性感染临床试验，源自NIH临床试验注册登记及国际标准化随机对照试验编码(ISRCTN)数据库-
由于认识到多器官衰竭是导致全身性感染临床负担的主要原因，因此，早期研究越来越多地强调改善内皮细胞和上皮细胞屏障功能、生物能学，以及主动的炎症消除通路等策略。一种有前景的治疗是使用细胞治疗，如异基因间充质干细胞或基质细胞，这些细胞具有很强的免疫调节、抗微生物、生物能及屏障加强功能。目前正在进行的细胞治疗研究包括ARDS的Ⅱ期临床试验，以及加拿大进行的一项全身性感染Ⅰ期临床试验(NCT02424)。
随着科学的进步，我们很可能发现新的治疗策略，以优化宿主对感染的反应。与此同时，我们必须在世界范围内加倍努力，更加有效地实施有效的感染预防措施，包括保证饮用水安全卫生、公共卫生体系监测与延伸服务，加强对携带者的防控以及疫苗接种。
指南及新的全身性感染定义
美国重症医学会与欧洲危重病医学会在2年成立了SSC。年，SSC发布了第一版指南。指南在诊断、抗生素、输液及升压药物复苏治疗、机械通气、镇静及使用drotrecoginα（一种活化蛋白C；图6）等方面进行了分级推荐。批评者注意到，SSC最初的资助90%来自礼来公司（drotrecoginα生产商），而某些早已明确的治疗措施（如抗生素及输液治疗）其推荐级别却低于drotrecoginα（由于缺乏RCTs证据）。在5年，SSC开始根据指南发布了具有很高影响力的质量控制指标（全身性感染集束化治疗），其中包含了EGDT的很多内容73，如监测全身性感染患者的中心静脉血氧饱和度。此后，SSC逐渐脱离了商业支持，并定期更新指南，最近一次更新为3年。在ProCESS、ARISE及ProMISe研究结果发表后，SSC于年4月对指南进行了简短的更新(