翻译：王剑荣校对：刁孟元
摘要
背景：升压药一般用于对容量复苏无反应的合并分布性休克的重症患者，较少用于心源性休克和低血容量性休克。
目的：回顾升压药的安全性和有效性、病理生理学、降低升压药剂量的药物、预测的生物标记物、β1-受体阻滞剂的作用和下一步研究的方向。
方法：对证据质量评估采用GRADE方法。
结果：结合肾上腺素能受体的升压药：a1，a2，β1，β2受体；加压素结合AVPR1a，AVPR1B，AVPR2受体；血管紧张素Ⅱ结合AG1，AG2受体；多巴胺结合DA1，DA2受体，与受体结合后诱导血管收缩。升压药的选择和剂量因患者和医生的经验不同而存在差异。不良反应包括过度血管收缩、器官缺血、高血糖、高乳酸、心动过速和快速心律失常。目前还没有随机对照试验显示出在28天的死亡率中的明显差异。去甲肾上腺素是充分容量复苏后血管扩张性休克的首选升压药。一些降低去甲肾上腺素剂量的策略（血管加压素、血管紧张素II）并没有降低28天死亡率，而皮质类固醇在两个大型试验中显著降低了28天死亡率。在去甲肾上腺素难治性休克患者中，或许可以加用血管加压素或肾上腺素。一种新的血管收缩药，血管紧张素II，可能对严重低血压患者有用。血管收缩药可降低心室收缩力，因此可以加用多巴酚丁胺。多巴胺只推荐用于心动过缓的患者。还有一些有潜力的升压药，但证据有限（如亚甲基蓝、间羟胺），新的升压药selepressin正在研发中。
结论：首先选择去甲肾上腺素，其次是血管加压素或肾上腺素。血管紧张素Ⅱ与多巴胺限于少数情况下。在未来，用生物标记物预测可能用于指导升压药的选择，还可能出现新的理想的升压药。
目的
目的是回顾临床对升压药在休克应用、病理学、升压药的特性、安全性和有效性证据的评价，减少升压药剂量的药物，预测的生物标记物，脓*症中的β1阻滞剂的使用，升压药用于脓*性休克、低容量性休克、心源性休克及各研究方向。升压药通常用于血管扩张性休克，特别是对容量复苏效果不佳的脓*性休克。其他原因导致的休克包括心血管外科手术后血管扩张性休克、急性心肌梗死后、腹部手术/腹部/麻醉或特定药物输注后心源性休克和低容量性休克。大多数高质量的升压药随机对照试验（RCT）都是在感染性休克中进行的。
证据概要
尽管有国际指南，但由于患者和医生的经验，在临床实践中对升压药的选择和升压药剂量有很大异质性。例如，去甲肾上腺素剂量应用于休克对照组的RCT研究发现差异很大（平均值0.20–0.82μg/kg/min）。此外，升压药在临床上的不同应用体现了机构及医生的异质性。一项队列研究发现（名患者，家医院）评估了升压药在感染性休克中的应用。使用“高剂量升压药”的医院的剂量是使用“低剂量升压药治疗”医院的2.5倍。由于来自许多社医院的患者数据的异质性，结果难以解读。
升压药适用于那些对于“适当的液体复苏”没有反应的患者，但“适当的”范围很大，临床上难以测量是因为临床医生使用的容量状态测量工具相对不准确。此外，在各种液体类型、液体负荷量和升压药的相互作用导致了重要的潜在偏倚，部分原因是升压药（不同于液体）对动脉和静脉发挥不同作用。因为RCT证据缺乏，目前尚无依据表明有任何升压药能够替代一线治疗的去甲肾上腺素。
升压药是通过活化受体而收缩血管的激素（去甲肾上腺素/肾上腺素受体：α1，β1，β2；血管加压素受体：AVPR1a，AVPR1b，AVPR2；血管紧张素II受体：AGTR1，AGTR2；多巴胺受体：DA1，DA2（图1），仅有这些受体可能会限制开发新药的机会。新型升压药是天然配体的修饰改良（例如，Selepressin，一种特定的AVPR1a激动剂），因为这些配体和受体系统之间存在复杂的交叉对话（图2），会进一步使升压药治疗复杂化。
在实践中，所有血管升压药均有不良反应，尤其是器官缺血/梗塞，代谢改变（β1诱导的高血糖症和β2诱导的高乳酸血症），β1诱导的心动过速和快速性心律失常。使用升压药时的目标平均动脉压（MAP）为65mmHg，但存在争议。一个RCT研究发现“正常”MAP（65-70mmHg）与“高”MAP（80-85mmHg）之间的死亡率无差异。但是，有一个临床相关的研究结果显示：在慢性高血压患者中，设定高MAP目标降低了急性肾损伤的发生。
经常使用升压药的患者（并非总是如此）需要使用动脉导管来监测动脉压和中心静脉压（CVP）。一些临床医生使用肺动脉导管监测肺毛细血管楔压和心输出量。但是，无创性心血管监测已取代了许多患者的肺动脉导管监测。
升压治疗是早期目标导向治疗的核心，在最初的RCT研究中有效，但在后续的RCT中无效，因此不建议将EGDT用于临床。
临床上对脓*性休克的“sepsis3.0”定义，要求同时使用升压药和血清乳酸2mmol/L（sepsis2.0仅需要使用升压药）。早期应用sepsis3.0的RCT研究中，升压药在未达到脓*症3.0定义（即使用了升压药且乳酸≤2mmol/L）的患者中最为有效。以Sepsis3.0作为诊断标准的患者比Sepsis2.0的患者观察到的死亡率更高。因此，使用感染性休克3.0将改变感染性休克的临床实践和RCT研究。采用Sepsis3.0标准的RCT研究使患者纳入的标准更加严格，减少了样本量，并增加死亡率。
最后，升压药的RCT研究没有显示、28天死亡率的显着差异。减少去甲肾上腺素剂量的某些策略（血管加压素，血管紧张素II）并未降低28天死亡率，而另一些药（皮质类固醇）在某些情况下（两项大型试验）有效，但并非所有试验。
对临床医生来说，升压药领域已经有发展：去甲肾上腺素仍然是第一线升压药，肾上腺素或血管加压素是第二线，仅在经过选择的心动过缓患者中建议使用多巴胺，临床上已经可以使用新的升压药（血管紧张素II），而新型升压药selepressin正在试验中。
因此，我们回顾分布性休克的临床相关病理生理学、重要的升压药的随机对照试验、临床医生如何确定是否使用和使用何种升压药以及具体的升压药理学、指南、效果、不良反应、剂量、监测，撤离和预后。我们讨论了在升压药基础上联合强心药，预测性生物标志物和新型升压药。我们也讨论β1-受体阻滞剂对脓*症休克影响。我们回顾心血管手术后和急性心肌梗死后的分布性休克、心源性和低血容量性休克。
分布性休克的临床相关病理生理
分布性休克的特征是血管舒张（临床上表现为为温暖的皮肤）、低血压、心动过速和灌注不足（神志改变，少尿）。当出现心功能障碍和低血容量时，特征会发生变化（皮肤发冷、如果存在心功能不全则颈静脉压和CVP升高，如果存在血容量不足则颈静脉压和CVP较低。血管平滑肌松弛是血管分布性休克的主要机制，而临床医生可能并不清楚，在其背后有一种快速、复杂的对低血压的激素反应：分泌多种激素（去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、肾上腺髓质素和皮质醇）协同作用，试图增加血管张力、心率和心肌收缩力。通常，血管舒张是由于β1、β2和其他受体下调，患者间受体的基因型差异和基因不同导致的代谢差异。当这些调节性激素机制失代偿时，低血压和休克就持续存在。
脓*症的血管舒张主要由一氧化氮（NO）和前列环素介导。内*素和细胞因子导致诱导型一氧化氮合酶（iNOS）增加。在一个大型前瞻性研究中，iNOS抑制剂可以增加NO合成和提高血压，降低升压药需求，但导致了死亡率增加，因此临床上也不推荐使用。前列环素是在内*素诱导下，由内皮细胞释放的炎症因子。一项前瞻性RCT研究发现布洛芬（前列腺素合成抑制剂）对生存率无影响。
肾上腺髓质素，一种血管扩张和心脏抑制激素，在感染性休克中增加，与死亡率相关。抗肾上腺髓质素能提高脓*症模型的生存率、改善对去甲肾上腺素的反应性和保护肾功能，是脓*症治疗的新靶点。
医生如何应用临床和生理学评估确定在何时和使用哪种升压药
急诊的评估优先顺序是气道、呼吸、可获得的容量状态、实验室检查获得的灌注状态（动脉血气、乳酸、血液学、肾和肝功能）基础上的心血管复苏评估（图3）。重症监护病房外脓*症筛查建议使用qSOFA（呼吸频率≥22/min，神志改变，收缩压≤mmHg）。容量复苏和升压药应在第一小时内开始，晶体复苏（最初30ml/kg和必要时增加）应先于升压药，如果液体复苏后灌注仍然不足则加升压药。
在复苏的同时，用临床检查和实验室评估来诊断休克原因。发热和白细胞增多提示感染性休克，应探查脓*症的来源。类似脓*症的疾病包括胰腺炎、误吸、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、近期手术、急性心肌梗死后、创伤和药物（麻醉药和药物过敏/过敏反应）。
没有证据表明诊断工具用于指导治疗是有效的，至少在死亡率方面如此。简单的床边心超可有效指导液体复苏以及升压药治疗。我们常常使用简单的床边超声心动图是因为一个在ICU做的休克复苏研究中应用床边超声发现：（1）容量常过多；（2）65%的患者需要限制液体；（3）25%的病人推荐开始多巴酚丁胺治疗。超声组的死亡率低于对照组。然而，床边超声组引导应用多巴酚丁胺进而使死亡率降低的机制尚不清楚。
升压药分类和作用
升压药和其受体、作用、剂量及其生物标志物见表1。早期抗生素的研究和EGDT治疗让临床医生重视脓*症的早期认识和其第一小时内休克的治疗（相当于创伤的“*金1小时”）。与人工智能（AI）研究相一致，但与英国一个大型队列的临床实践相反，AI医生建议脓*症患者更多使用升压药（30%对17%）。然而，其他无对照的观察性研究发现早期应用升压药是有害的，这表明早期应斟酌使用升压药。
重要的升压药研究
在脓*性休克RCT研究中，去甲肾上腺素对肾上腺素，去甲肾上腺素加多巴酚丁胺对肾上腺素，早期血管加压素对去甲肾上腺素，和血管加压素对去甲肾上腺素的作用对比结果，和在各类型休克中去甲肾上腺素对多巴胺的重要RCT研究结果证实：去甲肾上腺素优于多巴胺，相当于血管加压素和肾上腺素（表2）。其中一些随机对照试验只有中等的样本量。
在VASST和VANISH中，血管加压素和去甲肾上腺素的死亡率没有差异，但是血管加压素可能在休克严重程度较轻的病人（基线去甲肾上腺素15ug/min）更加有效。在倾向性配对队列研究中，加压素与去甲肾上腺素的预后相似。对早期血管加压素和去甲肾上腺素与单独去甲肾上腺素进行的小范围RCT研究发现，早期血管加压素加去甲肾上腺素组比单独用去甲肾上腺素组的MAP更快达到65mmHg。
在更严重的休克中，临床医生经常联合使用升压药，但以死亡率为目标的最佳升压药组合尚不清楚。在RCT研究的网络荟萃分析发现，最有效的升压药是去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺；去甲肾上腺素加肾上腺素更常发生急性心肌梗死；心律失常问题在多巴胺发生率最高，而血管加压素发生率最低。这些回顾性研究必须谨慎解释。
不良反应
升压药最常见的严重不良反应是末梢和器官缺血、快速心律失常和心房颤动（卒中风险增加）（表3）。较高的升压药累积剂量与器官功能障碍和死亡率相关，但相关性研究尚不清楚。许多升压药具有免疫作用，这可能被证实对人的感染性休克很重要。在临床前模型研究中，去甲肾上腺素具有中度免疫抑制和促进细菌生长的作用，可能增加感染风险。但输注去甲肾上腺素的免疫风险尚不确定。血管加压素比去甲肾上腺素更能增加细胞因子（通常是减少），特别是在不太严重的感染性休克患者中。
在大多数RCT研究中，升压药的严重不良反应相似，但在SOAP2中多巴胺与肾上腺素之间存在显著差异：多巴胺引起的心律失常（24.1%）是去甲肾上腺素（12.4%，p0.）的两倍，主要是心房颤动（表4）。在CAT研究中，肾上腺素的研究药物停药率显著高于去甲肾上腺素（12.9%对2.8%，p=0.）。
升压药的临床监测
根据MAP、灌注情况（神志、尿量、乳酸）、无创性心血管评估（如无创性心输出量，超声心动图评价心室功能和容积状态，微循环）决定启动、滴定和停用升压药。在最近的RCT研究中，临床监测指标（如毛细血管充盈）和实验室指标（如乳酸）在复苏监测中死亡率相当。
撤离
与复苏相比，升压药的撤离没有标准化，也没有撤离的随机对照试验。当“稳定”时（没有普遍认同的定义），即患者被认为适合逐渐减少升压药的剂量，比如充分的容量状态和灌注。”恶化”意为滴定回更高的剂量，然后通过反复撤离时再次出现“稳定”。医学信息学技术能比临床医生更早、更准确地预测成功的升压药撤离。
未完待续！
浙大杭州市一重症