摘要
早期识别脓*症，然后进行诊断性血培养，快速静脉给予涵盖所有可能病原体的抗生素，是脓*症初始治疗的基石。通过采集生物标本，使用抗生素消除感染或者通过引流感染病灶从源头控制感染源是关键。然而，对脓*症性休克患者血流动力学进行优化，包括容量支持，血管加压药物及正性肌力药物应用、输血（RBCs）防治持续低灌注，可能会降低并发症发生和病死率。考虑心血管系统需要输送足够的氧气以维持氧需和氧耗之间的平衡，输注红细胞在理论上应该是解决该问题的理想方案之一。然而，内源性因素诱导的脓*症患者红细胞的变化以及输注红细胞的储存损伤，均对微循环有负面影响。虽然这些恶化效应在储存过程中发生，但输注新鲜红细胞同样未证明是有益的，这可能是研究的局限性造成的。在最佳证据出现之前，输血指南推荐限制性RBC输注策略，即当脓*症患者血红蛋白（Hb）7g/dL时进行输注。
1、前言
脓*症是死亡率很高的危重病，在非冠状动脉重症监护病房（intensivecareunit，ICU）中是导致危重症患者主要的死亡原因。年的ACCP/SCCM共识会议第一次制定了脓*症的定义，脓*症是由感染引起宿主全身炎症反应综合征（SIRS）的一种反应。年在美国医学协会杂志（JAMA）上发布的最新定义，即脓*症是宿主对感染反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍。输注红细胞是ICU治疗非出血性贫血患者的常见干预措施，ICU中40％-80％的红细胞输注是针对低血红蛋白（Hb）水平或改变组织灌注使用的。输注红细胞的生理学原理是在可交付氧输送消耗的情况下增加组织氧输送（DO2）。然而，由于脓*症微循环障碍和红细胞储存损伤，输注红细胞的效果受到质疑。
由于炎症和大量细胞因子释放，微循环严重受阻，导致脓*症患者微循环血管障碍，内皮和糖萼损伤，以及病理性分流和异质性灌注。此外，血袋中的RBC或炎性介质的变化可能进一步损害微循环灌注和组织氧摄取。即使在全身的血流动力学参数纠正后，微循环的改变也会持续，导致进一步恶化。严重脓*症患者的死亡率估计为30％-50％，三个或更多器官衰竭的患者死亡率为70％。
在严重脓*症和脓*性休克的早期目标导向治疗中，输注红细胞并未作为推荐建议纳入最新的“拯救脓*症运动指南”中。相反，输血作为EGDT的一部分用于严重脓*症/脓*症性休克患者的“选择”。
2、脓*症性休克患者的微循环改变
微循环由直径小于μm的集成血管网（小动脉，毛细血管，小静脉）组成。通常，毛细血管血流通过驱动压力，动脉紧张性，血流变学，毛细血管通畅性，血浆成分（炎性细胞因子和血浆蛋白）以及内皮和血细胞来调节。小动脉通过小动脉平滑肌的收缩和舒张来控制血液流向毛细血管速度，根据不同信号改变其直径。血管扩张的强烈刺激导致血管收缩，血压升高。因此，尽管全身血压发生变化，但微循环血流量仍保持不变。血液中的交感神经系统和循环激素，例如儿茶酚胺，肾素-血管紧张素，加压素也可刺激细小动脉导致血管收缩或者舒张。在正常功能期间，内皮细胞通过感知血流，代谢和其他调节物质的变化以改变小动脉张力和毛细血管募集在调节微循环灌注中起核心作用。重要的是，这种内皮传感系统能够检测血流动力学状况，例如乳酸水平，并且通过细胞间信号传递信息到小动脉，从而相应地调整灌注。
一氧化氮（NO）有助于调节免疫系统和血液循环。NO由细胞内的一氧化氮合酶（NOS）家族产生。有三种称为内皮（eNOS），神经（nNOS）和诱导型NOS（iNOS）的组织特异性异构体。NO是脓*症性休克中血管功能的重要调节因子。内皮衍生的NO通过松弛血管平滑肌而扩张血管。在脓*症患者中观察到过NO产生过多，可能导致严重的低血压并引起休克。NO通过调节所有组织和器官中氧气和营养物质的供应和分配来维持微循环血管功能。然而，这些调节机制在脓*症性休克中受到严重干扰。虽然促炎症介质上调全身性NO的产生增加，并且诱导型一氧化氮合酶（iNOS）浓度增加，但是iNOS在器官床的不同区域中异质表达。缺乏iNOS的区域，NO引起的血管舒张减少并且变得不充分，导致病理性血流分流。NO也可以被活性氧（ROS）消耗。对于大多数细菌感染，多形核中性粒细胞（PMNs）是自身免疫系统的第一道防线。微生物的吞噬作用诱导PMN的凋亡，其依赖于活性氧（ROS）的产生并且对于感染和炎症的消除是重要的[8]。然而，在脓*症期间，ROS的过量产生可能是有害的，包括对器官的明显细胞*性和促成多器官功能衰竭。
糖酵解是微循环中另一个关键组成部分，在脓*症性休克时也受到阻碍。糖萼层由覆盖腔内皮表面的葡糖胺聚糖组成，通常它促使红细胞的流动，防止白细胞和血小板粘附到内皮。在脓*症期间，糖原体积明显缩小，渗透性增加，促使白细胞边集和粘附至内皮。脓*症性休克的微循环改变导致毛细血管密度的减少和毛细血管血流完全或间歇性停止。脓*症期间观察到的这些改变与氧的动静脉分流相关，这是氧摄取率降低和氧气的弥散距离增加的原因之一。
在严重脓*症期间常常发生凝血异常，导致止血系统失调，最终可能发生弥散性血管内凝血（DIC），导致微血管血栓形成和低灌注。此外，NO/iNOS系统的改变，ROS的过量产生，糖酵解的退化，凝血的紊乱，白细胞的活化均能导致微循环功能紊乱。
3、红细胞对脓*症的影响
在严重脓*症患者中观察到的微循环功能障碍是由患者的红细胞形态，生物化学，血流变学和信号传导的改变引起的。脓*症还与贫血有关，至少部分是由于红细胞正常天的寿命缩短造成的。
3.1形态学
Piagnerelli等年发表了关于脓*症患者红细胞形态学的基础研究。Kempe等通过研究39例脓*症患者的红细胞变化，并与20名健康人比较，他们观察到红细胞膜中唾液酸含量降低，红细胞形状变得更圆，更脆弱。这些变化可能由脓*症患者的血浆因子引起，因为来自健康志愿者的红细胞与脓*症患者血浆一起孵化时，也会发生类似的变化。微循环中的变化也会诱导白细胞和血小板的活化。
Dinkla等在一项实验性人体内*素血症研究中，显示在严重脓*症期间发生的红细胞膜重塑与来自脓*症患者的血浆孵育的健康供体的红细胞中发现的变化不完全相同。在脓*症期间，红细胞失去正常的形状。因此，可以预见的是，自动化和容易获得的实验室测试红细胞分布宽度（RDW）可能是有用的，但在最近的一项关于脓*症患者的研究中，并没有发现对临床有用的信息。尽管有这样的证据，但在脓*症患者中红细胞的变化对总的微循环功能障碍的影响还没有明确。然而，研究表明，聚集的增加是红细胞变形能力下降的迹象，与脓*症患者的不良结局相关。
3.2生物化学
细胞代谢在脓*症患者中由于线粒体电子传递功能障碍、糖异生、脂类分解和酮体合成的破坏而改变。另外，脓*症损害糖酵解途径的功能，糖酵解途径的完整对于葡萄糖有效合成能量是必需的。这些异常，再加上细胞内能量生产机制的破坏（如糖酵解、糖异生，线粒体）最终导致细胞内ATP的减少。当来自脓*症患者的血浆与正常的RBC孵育时，膜磷脂酰胆碱被水解成溶血磷脂酰胆碱（LPC）。当来自正常个体的血浆添加到脓*症患者红细胞中时，这种转变不会发生。因此，脓*症患者发生的红细胞变化似乎是血浆中其他未知的可溶性因子导致的。在实验性内*素血症期间，红细胞磷脂酰丝氨酸暴露增加高达两倍，并且在RBC表面增加的磷脂酰丝氨酸暴露可能影响细胞存活并诱导免疫效应，正如其他细胞类型显示的那样。
3.3流变学
众所周知，红细胞流变学在脓*症中受到影响。通过对大鼠的广泛研究表明，脓*症时RBC变形能力下降。对脓*症患者进行的类似研究表明，低红细胞变形能力意味着氧气利用率降低;红细胞变形能力的丧失与动脉、静脉氧和以及混合静脉氧饱和度之间的差异密切相关，表明红细胞的吸氧效率较低。
3.4信号
既往有人提出携带氧气的红细胞既能感知氧气的需要，又能成为改变上游血管系统的效应器。当ATP从红细胞中释放出来时，它与P2y受体结合并改变血管口径。在病理情况下，脓*症患者ATP释放机制是有缺陷的。在小动脉和小静脉中，ATP诱导血管扩张。Pawloski等人研究表明，氧合血红蛋白衍生的NO生物活性的合成和输出的细胞机制在一定程度上是通过膜-胞质溶胶界面形成AE1-SNO（阴离子交换剂1-S-亚硝基硫醇）而起作用。与AE-1的相互作用对于NO转移到膜是非常重要的。其他实验支持RBC血红蛋白作为变构和氧化还原调节亚硝酸盐还原酶的功能，其“酶活性”使缺氧与NO依赖性血流量相结合。缺氧引起的局部血管舒张对于确保代谢应激下组织的氧供是必需的。脓*症患者中这些正常机制的破坏是至关重要的，因为外源性NO似乎改善了微循环灌注，所以产生了在患者治疗中添加外源性NO的想法。
4、红细胞储存损伤
在微循环功能障碍和红细胞功能受损以及贫血的情况下，输注异体红细胞似乎是符合逻辑的。但是在血库中存储期间，红细胞中可能会发生变化。红细胞膜由磷脂双分子层组成。磷脂酰残基通常位于膜的内侧，但是在储存期间它们暴露在膜的外侧，从而导致吞噬作用的增加。球粒细胞也会增多，导致不可逆转的不可变形的红细胞形成。膜功能的丧失最有可能与维持红细胞的细胞骨架的某些异常有关，由于异常的血影-膜收缩蛋白相互作用和异常的血影蛋白氧化导致了这些变化。这些变化可能是基本的，因为血影蛋白-膜收缩蛋白相互作用对于正常细胞质膜很重要。
在红细胞储存过程中，细胞新陈代谢发生了一些变化。由于红细胞需要2,3-DPG从血红蛋白分子中有效释放氧气，所以重点是储存过程中2,3-DPG的消耗。然而，正常的细胞内2,3DPG浓度在红细胞输注后3天内正常化。红细胞中的ATP由糖酵解合成。由于ATP的浓度依赖于维持细胞骨架，因此膜的硬度与ATP的消耗有关，这是能量损失造成的。虽然既往研究证明在红细胞储存溶液中加入腺嘌呤可以减少储存损伤，但是储存损伤仍然存在。
如前面所述NO系统在组织灌注中的重要作用，储存期间红细胞中血红蛋白的丢失影响可能是重要的。游离和微粒包裹的血红蛋白的积累可清除NO-，与贮存期间的正常RBC相比，反应时间增加0倍。在动物研究中，用NO处理储存的红细胞改善了可变形性并在输注后24小时增加了循环红细胞的数量。
另外，在储存损伤中，来自不同细胞（即红细胞，血小板，白细胞和内皮细胞）的微囊泡（即1μm）的磷脂囊泡的作用仍不清楚。然而，人们越来越认识到这种磷脂囊泡在储存的红细胞中的潜在促凝作用。此外，虽然发现在脓*症患者中微囊泡的水平增加，但是输注RBC的微囊泡在这些患者中的潜在协同作用仍然未知。
5、红细胞的输注和微循环
RBC输注对脓*症患者微循环的影响仍不确定。Donati等人年研究表明去白红细胞比非去白红细胞具有更好的临床作用。微血管流量指数和血流速度改善，而其他参数没有变化。在严重感染的脓*症患者中，早期的研究表明白细胞滤除没有效果。Sakr等人研究表明，舌下微循环在脓*症患者中未受影响。尽管在基线化毛细血管灌注改变的患者中观察到输血的积极作用，但对于严重患者却没有观察到这种作用。
6、脓*症患者中红细胞输注
红细胞输注是ICU脓*症性休克和贫血患者的常见干预措施。在一项欧洲前瞻性多中心研究中，危重症患者，28天研究期间的总体输血率为42％，ICU输血率为37％，而在入住ICU超过一周的患者中，有73％的至少输注了1个单RBC。在七个斯堪的纳维亚重症监护病房进行的一项研究表明，入住ICU近半数脓*症性休克患者输注了中位数为3单位的红细胞。
既往缺乏前瞻性随机研究来评估脓*症患者的最佳输血阈值。Hebert等人在年进行了一项研究分析名重症监护病人输血后保持Hb在7-9g/dl（限制性组）或10-12g/dl（开放组）的结果。尽管开放组的并发症更多，但30天总体死亡率没有差异。亚组分析显示，接受限制性输血策略治疗的年轻和病情较轻的患者死亡率较低。
Holst等人在年发表了一项纳入5例脓*性休克患者的多中心前瞻性平行组研究结果，患者随机分为低阈值组，即Hb7g/dl时输注1个单位的RBCs和高阈值组，即当Hb9g/dl时输注1个单位的RBCs。RNCs均为保存在盐水腺嘌呤-葡萄糖-甘露糖醇溶液中的去白红细胞。在ICU住院期间，低阈值组输注一个单位RBCs中位数为1，而高阈值组输注中位数为4。90天死亡率，低阈值组为45％，高阈值组为45％（P=0.44）[27]。在研究中，两组缺血事件发生的频率、严重不良反应发生和对生命支持的要求无差异。随后发表了长期随访的结果，两组死亡率同样无差异，根据数据可以排除超过3％的死亡率差异。液体平衡与死亡率之间的关系也是如此，没有发现相关性。然而，这项研究并没有为检测这个参数提供证据。
这些数据的有效性在脓*症患者的一些亚组中分析中受到质疑，特别是在高乳酸或低中心静脉氧含量的患者中。然而，TRISS试验对纳入慢性肺部疾病，血液系统恶性肿瘤或转移性癌症患者并根据脓*症新定义标准重新分组进行研究分析显示，输血对存活率没有任何益处。在主要研究中，观察到慢性心血管疾病患者的结局没有显著差异;然而，该组仅占研究人群的14％。其他人质疑用新鲜红细胞替代储存的红细胞是否会导致研究组之间的不同结果。这项争议将在一项正在进行的研究（TRANSFUSE）中明确。
另外一项研究是Rivers等人在年发表的一项系统性前瞻性单中心研究，该研究将名诊断为严重脓*症或脓*性休克的患者随机分为早期目标导向治疗组（EGDT）和标准治疗组。EGDT组的患者在进入ICU之前在急诊室的最初六小时内接受了一系列干预来达到预定义的生理目标。在EGDT组发现死亡率的绝对风险降低了16%。然而，多项干预的措施使得很难确定到底哪些干预措施能影响死亡率。对关于使用红细胞增加ScvO％和血细胞比容≥30的问题也提出了质疑。红细胞输注是改善DO2的一种手段，而脓*症患者处于高代谢需求和总体氧供不足的状态下，这是有争议的。随后的研究表明限制性输血策略能降低脓*症休克患者的死亡率。在最初的研究中，EGDT组中多达64.1％的患者在ER治疗的最初6小时内接受RBC输注。在随后的随机或观察性EGDT研究中，大量的RBC输注尚未得到类似的结果。
7、脓*症患者的红细胞寿命和输注情况
由于储存期间红细胞质量降低，新鲜红细胞的输血理论上应该是有利的。然而，对于储存损伤的成分尚未充分或准确识别来预测24小时的恢复。此外，与脓*症患者输注长时间储存的血液相比，输注新鲜血液的显著益处的临床研究缺乏，应该强调的是，仍需要高质量的研究来证实。如Cochrane分析所述，目前的证据不支持或否定这样的假设：储存21天以上的红细胞优于长期储存的红细胞。尽管后来的研究表明红细胞储存时间没有多大重要性，但对于危重病患者可能并非如此。在动物研究中，对受到感染的狗输注存储长时间的红细胞会增加死亡率。最近的体外研究也表明应该考虑储存时间对微循环和组织氧输送不足影响的问题。
未来的知识可能会改变我们对红细胞储存时间的重要性的看法，将脓*症患者亚组分析可能更复杂。来自年的拯救脓*症运动指南很均衡的做出了推荐意见，“我们推荐当成人血红蛋白浓度＜7.0g/L时才输注红细胞，但需要除外心肌缺血、严重低氧或急性出血等特殊情况（强推荐，高质量证据）”。
8.结论
这篇综述中，我们强调了脓*症患者输注红细胞的一些问题。严重脓*症患者通常有微循环的改变和血红蛋白水平下降，临床医生希望通过输血纠正组织缺氧对微循环的不利影响。然而，用于测量组织缺氧的系统参数不一定反映由于异质灌注和动静脉分流引起的局部状况。有关RBC输注疗效的研究尚未能确定绝对输血触发因素，或者明确证实红细胞储存寿命是否具有临床重要性，也许这反映了在储存的红细胞中观察到的一些变化与红细胞在脓*症循环中观察到的变化是相同的。
进一步的研究评估了红细胞输注对微循环的直接作用，并探索毛细血管重新开放的新策略，以确定复苏的相关终点。在进一步的研究阐明了导致有意义的干预的潜在机制之前，建议采用限制性的红细胞输血策略。
Jerry李瑞杰