陈雅娜李莉翻译赵双平校对
脓*症相关的急性肾损伤的发病机制很复杂，可能包括灌注改变、炎症反应失调和生物能量紊乱。尽管肾脏整体的低灌注一直是治疗干预措施的主要目标，但其在脓*症肾功能障碍发展中的作用仍存在争议。脓*症期间的肾脏低灌注可能不仅仅是简单的肾小球滤过压力的下降，治疗微循环灌注不足以维持肾小管上皮的完整性和功能可能同样重要。本文概述动物及临床研究中的脓*症大循环和微循环功能障碍，并讨论了其与肾脏氧合、代谢、炎症和功能的关系。
脓*症被认为是宿主对严重感染的免疫反应失调。这种反应可以引起明显的全身低血压，因此形成了感染性休克时缺血性急性肾损伤的假说。确实，在怀疑组织灌注受损的情况下，早期恢复器官灌注压力至关重要，不过即使血压得到充分恢复，患者仍可能死于多器官衰竭。因此，灌注改变更有可能是微循环引起的，这一现象几乎在包括肾脏的每个器官都能观察到。在这篇文章中，我们回顾了脓*症期间肾功能障碍发展过程中血流动力学的作用，包括肾脏的大循环（肾血流量，RBF）到微循环，甚至更多。
脓*症的肾血流RBF
实验研究
脓*症和感染性休克期间的RBF模式仍是一个有争议的话题。使用全肾动脉截流的肾缺血模型不能准确地再现脓*症的临床场景，有关脓*症模型和脂多糖或活菌输注的文献显示明显的异质性。例如，在输注细菌的绵羊活体模型中，DiGiantomasso等报道脓*症导致RBF增加。在相同的模型中，Langenberg研究表明肾脏高灌注不能预防肾功能障碍。相反，Benes等人在两种不同的感染性休克猪模型中证明，肾功能障碍动物的肾血管阻力增加。肾血管收缩的同时，其他部位的血管扩张，提示血流重新分布。事实上，在许多脓*症和感染性休克动物模型中，已经观察到全身血流重新分布，这可能是由多种因素引起的，包括肾交感神经活性(RSNA)的增加和血管活性分子的释放，如血管紧张素II、内皮素-1、血栓素A2和白三烯。肾血流自身调节的特性也符合血流再分布的概念。正常情况下，肾灌注压力(RPP)大约高于60-mmHg时（压力范围因物种不同），肾血流具有自动调节能力。这个压力范围高于心脏和大脑，因而在低血容量的情况下，RBF快速降低以保证循环血容量，让血液流向更重要的器官。然而，脓*症情况下的血流分布不太清楚。Bellomo等人研究了犬的肾被动压力-流量关系，发现内*素血症约45分钟后，肾血流阻力下降。然而，他们测量使用的是5秒的时间帧，这对于发生完整的肾脏自我调节反应来说太短了。Burban等人研究了啮齿动物模型中腹腔型脓*症时肾脏的自动调节，用出血的方式降低RPP。他们发现早期脓*症并没有改变RBF与平均动脉压(MAP)之间的关系。然而，失血会将较低的自我调节阈值变得更高，这可能会混淆他们的结果。
临床研究
床旁测量RBF具有挑战性，可用的脓*症临床数据有限，而且往往不可靠。大多数临床研究报道脓*症时RBF下降。Brenner等采用热稀释技术测定6例感染性休克患者的RBF值，其中5例RBF下降或者正常。所有患者的RBF相对值，或肾脏血流占心排血量的比例均降低，且与肾小球滤过率(GFR)密切相关。Redfors等对12例心脏手术后出现血管张力性休克的患者采用逆行热稀释法测量RBF，发现所有患者的RBF值均低于正常值。Lerolle等人在34例收治重症监护室(ICU)的脓*性休克患者中使用肾脏多普勒超声发现，后来发展为急性肾损伤(AKI)的患者肾血流阻力指数更高，尽管来自肾脏多普勒超声测量的数据可能不能很好地反映肾血流动力学的实际变化。Prowle等人报道在10例确诊脓*症相关性AKI患者中，磁共振时相增强成像显示RBF相对值持续下降。然而，RBF绝对值与肾小球滤过率(GFR)无关，尚不清楚肾阻力指数或RBF的改变是AKI的原因或结果，或者甚至只是一种偶发现象。
系统血流动力学、RBF和肾脏功能
观察性临床研究
许多观察性临床研究报道了感染性休克中全身血流动力学不稳定与肾功能障碍之间的重要关系。Martin等人表明，在使用去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者中，维持足够的MAP与尿量恢复和肌酐清除率的改善有关。Dunser等人在例脓*症患者中发现，入住ICU的前24小时MAP低于60mmHg的时间与尿量减少、最高血肌酐值升高和肾脏替代治疗需求增加有关。Badin等人也证明，72小时内出现AKI的脓*性休克患者与没有AKI的患者相比，在ICU住院的前12小时内有MAP值更低。与之相似，FINNAKI发现，在脓*症患者中，相对低血压的时程与AKI的发生相关。在一项纳入名脓*症患者的回顾性研究中，入住ICU后前24小时舒张压降低与AKI风险增加有关。然而，低血压的程度可能仅仅是疾病严重程度的一个标志，一些研究并没有报告MAP或平均灌注压与AKI的独立相关性。此外，AKI在不太严重的脓*症中也很普遍。例如，Murugan和同事们发现，在社区获得性肺炎住院患者中，尽管只有16%的患者住进ICU，需要血管加压素的患者不到10%，但仍有超过三分之一的患者发生AKI。
干预性实验研究
大多数实验研究表明，在感染性休克中，应用血管升压药可减轻肾功能障碍。然而，仅依靠升高RPP以增加RBF的措施并不总是有效的。例如，Ishikawa等人将一种非特异性一氧化氮合酶抑制剂注入感染性绵羊肾动脉时，RBF的增加减弱，但肾功能没有改善。在同一模型中，肾内灌注特异性诱导型一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)对RBF或肾功能没有影响。另一方面，血管紧张素II输注对高动力型脓*症绵羊模型的尿量和肌酐清除率的影响显著。长期以来，多巴胺被提倡用于保护RBF和预防包括脓*症在内的危重疾病中的AKI。几项实验性研究表明，内*素血症中使用多巴胺能增加RBF和减轻肾功能障碍，但是其他研究不能证实这个结论。我们小组最近的工作表明，在感染性休克绵羊模型中选择性多巴胺-1受体激动剂非诺多巴胺不能保护RBF。
干预性临床研究
几项小型、非盲、干预性的感染性休克临床研究报告，使用去甲肾上腺素增加RPP能够改善尿量和肌酐清除率。其他升压药物如血管加压素或者特里加压素有相似的益处。然而，将MAP增加到大于60-65mmHg水平时的影响就不那么明显了。Deruddre和他的同事观察到，将MAP从65mmHg增加到75mmHg可以改善尿量，但将MAP增加到85mmHg以上不会产生进一步的益处。其他几项研究表明将RPP水平提高到大于65mmHg的不能带来任何益处。纳入名脓*性休克患者的随机对照SEPSISPAM试验表明，与70-75mmHg相比，将MAP升高至80-85mmHg对肾功能或肾脏替代治疗需求没有影响。然而，有一个明显的例外，在慢性高血压患者亚群中，MAP越高，血浆肌酐水平越低，对肾脏替代治疗的需求越少。慢性高血压与肾脏自身调节功能受损有关，这可以解释这类患者血流动力学和肾功能之间关系的改变。
通过液体治疗改善脓*症患者的肾灌注也存在类似的争议。一旦血管内容量恢复，液体复苏可能会适得其反，因为液体过量会进一步损害肾脏。特别是生理盐水，可能通过氯离子诱导肾血管阻力增加而损害肾灌注，使AKI恶化。确实，在早期感染性休克(过程)的程序化治疗的研究中（ProCESS），液体复苏更积极，但肾脏结局并未改善。
在脓*症的临床实践中，以改善RBF为治疗靶点的尝试在很大程度上是不成功的。一项小的非盲研究显示，相较于脓*性休克，多巴胺输注仅对血压正常的脓*症患者的肾功能有益。相似地，在例没有休克的感染性疾病患者中，预防性使用非诺多巴胺可以降低血浆肌酐的增加。然而，在2个小的开放标签的感染性休克和严重脓*症的研究和1个大的双盲、随机、安慰剂对照的全身炎症反应综合征患者的试验中，多巴胺的使用是无效的。
脓*症的肾内血流
尽管RBF可能在脓*症肾功能障碍的发展中发挥作用，但局部和微循环的血流可能同样重要。在健康的稳态条件下，大约80%的RBF仅流经肾皮质。髓质本身没有血液供应，自髓旁传出小动脉接受约20%的皮质血流量。极少数的关于脓*症患者肾内血流分布的研究报道了相互矛盾的结果：从皮质和髓质血流增加而无明显的再分布，到皮质或髓质血流优先，到肾内血流完全没有改变的迹象。相反，Calzavacca等人最近在感染性高灌注性肾功能障碍绵羊模型中发现，在尿量和肌酐清除率下降之前，髓质血流量和氧张力降低。
不同药物对脓*症患者肾内血流分布影响的研究显示了相似的异质性。在内*素血症猪实验中中，非选择性NOS抑制剂和选择性iNOS抑制剂会使皮质血流恶化，并减弱未给药动物中的髓质血流增加幅度。Albert等人发现血管加压素减弱了内*素兔RBF的减少，使皮质血流增加，但髓质灌注基本不变。Faivre和同事研究了左西孟旦（一种具有血管舒张作用的钙增敏剂）联合去甲肾上腺素和精氨酸加压素对内*素血症家兔皮质和髓质血流的影响。左西孟旦对肾脏和局部血流无影响。然而，垂体后叶素抑制髓质血流，而去甲肾上腺素增加髓质血流。最近，Lankadeva等人研究了去甲肾上腺素在感染性高灌注性肾功能障碍中的应用，去甲肾上腺素并不影响整体RBF，但会降低髓质血流和氧张力。
预测脓*症患者肾内血流再分布的影响是复杂的。肾脏独特的血管解剖结构有利于动静脉氧分流，包括扩散和对流模式(图1)。这可能有助于当RBF改变时，维持肾组织氧分压的稳定。然而，当分流增加时，这也会导致髓质组织PO2过低，导致不同程度的肾小管缺氧。另外，分流效率降低也可能通过ROS介导的途径导致肾损伤，这是OConnor和同事提出的假设。无论哪种情况，肾内氧平衡的紊乱都可能导致脓*症和脓*症休克时肾功能障碍的发生，尽管这一领域还需要进一步的研究来阐明其确切的机制。
脓*症的肾脏微循环
脓*症时肾脏微循环的的改变也可能促进AKI的发展。在微循环中会发生几个过程，包括氧气的解离、向组织的输送营养物质以及调节体液进入间质。脓*症的微循环改变是广泛的，几乎可以出现在每一个器官，包括心脏，肠道，肝脏和大脑。这些改变包括微循环整体流量的减少和流量不均一性的增加，导致氧扩散距离和缺氧区域的增加。此外，微循环的改变会导致白细胞在肾脏中的转运时间增加，可能会加剧炎症。
大量数据表明，脓*症时肾脏微循环也受到类似的影响。Wu等人通过在小鼠的活体实验中用显微镜观察发现，内*素血症2小时后，血流正常、连续的管周血管比例显著下降。在幼鼠盲肠结扎穿刺(CLP)模型中，管周微血管血流减少，血流缓慢或无血流的毛细血管比例增加。在严重脓*症的猪模型中，肾皮质微循环流量的减少早于RBF的任何变化。即使全身的血流动力学通过给药得到充分的纠正，这些改变也会持续。
引起微循环血流改变的原因尚不完全清楚，目前已经提出了一些机制(图2)。炎症细胞因子导致黏附分子表达增加，白细胞转运增加，导致微血栓形成和毛细血管堵塞。许多血管活性化合物的上调和/或下调可能导致局部血管舒张、收缩和局部缺氧的不均一模式。其他途径包括活性氧和氮的产生，微粒的形成和可能的循环组蛋白。此外，脓*症会破坏糖酵解液，破坏内皮屏障，导致毛细血管渗漏和间质液隔离。间质水肿导致氧扩散距离增加和微血管血流减少。
NO的作用
一氧化氮对肾脏微循环的影响已被广泛研究。iNOS催化l-精氨酸生成NO，在脓*症期间大量上调。NO具有血管扩张性，与超氧化物反应生成活性氮。脓*症时肾脏iNOS的表达最可能发生在中性粒细胞和巨噬细胞，内皮细胞和肾小管上皮细胞。
Tiwari等人在内*素血症小鼠模型中首次报道使用肌苷抑制剂L-NIL后，灌注皮质的管周血管的总数量显著增加。Wu和同事在脂多糖小鼠模型中观察到早期微循环功能障碍和血浆NO代谢物水平的升高，随后他们在内*素和多菌败血症的小鼠模型研究中发现了时间和空间相关性，不仅毛细管功能障碍和iNOS上调都发生在10小时后:低流量血管局限在活性氮（如过氧亚硝基和ROS）染色阳性的管状上皮细胞周围。若应用白藜芦醇（过氧亚硝基的清除剂）可改善管周微循环。内*素模型老鼠接受液体治疗和低剂量的地塞米松后，皮质iNOS表达增加，微循环PO2升高。相反，当在脂多糖鼠模型中比较iNOS抑制剂和生成剂的作用时，两组的皮层和髓质微循环的PO2相似，且与未处理的对照组相比无改变。
活性氧
NADPH氧化酶是内皮细胞超氧化物的重要来源，是内皮细胞大多数活性氧的前体。在小鼠CLP模型中，超氧化物歧化酶类似物MnTMPyP(一种超氧化物清除剂)导致管周毛细血管数量增加，管周上皮细胞的持续血流在活性氧声称后降低到正常水平。Patil等人发现线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO(Enzolifesciences,Farmingdale,NY)对小鼠脓*症肾脏的早期微循环有益。
内皮一氧化氮合酶(eNOS)，在生理环境下产生少量的NO，在实验性脓*症变得有害(即，它会转变成有害的超氧化物，对微血管流动产生负面影响)。四氢生物蝶呤(BH4)是eNOS产生NO的重要辅助因子，在感染性休克的绵羊模型中，它能改善全身微循环和器官功能，包括肾脏。虽然eNOS的缺乏会增加内*素血症小鼠患AKI的易感性，但其是否通过改变肾微循环发挥作用尚不清楚。
毛细血管渗漏
血流缓慢或停止并不是微血管功能障碍的唯一特征。早到脓*症发生后的2小时，就可以观察到管周毛细血管的渗漏和由此导致的肾间质水肿。其中的机制是复杂的，对于肾小球内皮细胞来说，很可能是由于血管数量的增加和直径改变，以及糖原组分的改变。据我们所知，尚无有关脓*症对管周血管内皮屏障具体影响的相关研究。然而，合成的载脂蛋白a-i类似物4F通过恢复连接蛋白Slit2和Robo4的表达，增加eNOS的表达，确实改善了CLP模型大鼠肾功能障碍。事实上，eNOS也参与了内皮通透性的调控。Yasuda等人研究表明，在腹腔型脓*症小鼠模型中，辛伐他汀可通过调节eNOS，改善肾功能障碍和肾血管渗漏。Sphingosine-1-phosphate-1是内皮细胞完整性的另一个重要调控因子。最近，Wang等人发现，即使在诱导脓*症后6小时，使用sphingosine-1-phosphate-1激动剂治疗，也会增强内皮通透性屏障，减少血管渗漏，改善管周微循环血流。
液体和肾脏微循环
液体是改善脓*症休克患者RPP和RBF的一种主要治疗手段，但也可能影响肾脏微循环。Johannes等在乳酸内*素鼠模型中用2种不同分子量的羟乙基淀粉(HES)与林格氏液比较，发现所有的液体类型均可增加RBF。然而，尽管高分子量的羟乙基淀粉组没有观察到肾脏氧耗的增加，所有组的肾脏微循环氧分压均不受影响。在相同的模型中，Aksu等人比较了将HES溶入林格氏液vs.平衡HESvs.与HES溶入盐水，发现只有平衡HES减少了RBF的降低幅度，并减轻了皮质微血管的灌注不足。相反，Ergin等比较平衡HESvs.平衡晶体溶液vs.生理盐水时，发现这些液体都不会影响皮质或髓质微血管PO2。
血管扩张剂和其他分子
虽然有点违反直觉，但有人提倡使用血管扩张剂改善脓*症的肾脏微循环。然而，相关的实验研究显示出不同的结果。如上所述，Johannes等报道使用NO供体硝化甘油对微血管氧合没有益处。相反，前列环素类似物伊洛前列素、选择性磷酸二酯酶-iv抑制剂罗利普兰(rolipram)改善了内*素血症大鼠皮质微循环氧合。
在各种感染性休克动物模型中，其他分子抑制剂和类似物包括内皮素-1受体拮抗剂tezosentan和非选择性激酶抑制剂Z-VAD对肾脏微循环障碍的影响也有研究。此外，在内*素血症大鼠模型中，抗血栓和抗炎药活化蛋白C可能通过下调肾iNOS改善管周灌注，但在另一个更严重的模型中其未能改善皮质和髓质微血管PO2。
早期vs.晚期脓*症
有趣的是，一些数据表明，随着脓*症的进展，肾微循环功能障碍的相关危险因素可能发生改变。Seely等人在感染性肾功能障碍的幼鼠模型中发现，RBF整体灌注降低先于微循环流量的降低，表明早期微循环流量受损可能只是上游缺陷的表现。当Legrand等人在内*素血症大鼠模型中比较早期和延迟给药时，发现早期复苏使RBF维持在正常水平可减少了微循环缺陷，而延迟给药恢复了RBF不能影响微循环流量。这些观察结果可能表明，在晚期和早期脓*症，微循环功能障碍是由不同的途径介导的。的确，当在小鼠感染性休克中研究sphingosine-1-phosphate-1作为内皮通透性调节因子的作用时，尽管早期给药改善了血管通透性，但对微循环血流没有益处，而延迟给药改善毛细血管通透性的同时使微血管灌注恢复到基线水平。作者解释，早期微循环缓慢是由于低RPP导致。而晚期微循环功能障碍是由于毛细血管渗漏和间质水肿，在本例中，通过干预预防了后者的发生。相似的，在这个模型中，只有延迟给予超氧化物清除剂MnTMPyP才能逆转管周微循环的改变。
脓*症的肾代谢和肾小管损伤
毛细血管的主要功能是供氧，这提示从微循环功能障碍到器官衰竭的一系列事件应包括细胞缺氧。然而，脓*症的肾脏组织学并未发现广泛的结构损伤或细胞死亡，关于肾脏代谢的研究结果有些矛盾。例如，在绵羊活体内输注大肠杆菌4小时后，肾脏ATP水平保持不变，但在内*素血症犬中，表现为6小时后显著降低。相反，在两项使用短期内*素血症犬模型的研究中，肾脏被发现是乳酸的净消费者，而不是生产者。
在正常情况下，肾耗氧量(VO2)和RBF相关性好，因为Na＋再吸收(TNa＋),因此Na＋的供给是肾VO2的主要决定因素.理论上,这意味着脓*症时的肾低灌注和肾小球滤过率(GFR)下降可能导致导致肾需氧量降低。此外，线粒体下调使肾小管氧需适应氧输送的减少。然而，这种效果可能因用来改善肾血流动力学的血管活性物质而改变。此外，许多研究报道，在脓*症中，即使RBF降低，肾VO2仍能维持。不同实验脓*症模型均表明VO2/TNa＋的比值增加,表明TNa＋受影响较少，或与绿果无关的氧耗过程变得活跃。实际上，Johannes等人证明内*素血症诱导的低灌注与微循环缺氧有关，而在血流匹配的健康对照组中几乎没有缺氧。
这些发现提示脓*症肾低灌注导致灌注代谢不匹配，这可能需要治疗。事实上，在脓*性肾功能障碍试验中，肾小管上皮细胞的皮莫硝唑染色阳性证实了肾小管细胞的低氧和。此外，在无血流毛细血管附近的管状细胞的氧化还原状态改变的观察进一步支持了这一假设。在没有坏死的情况下，目前还不清楚氧合不足如何导致肾小管损伤，甚至在电镜下发生改变，尽管缺氧诱导的ROS形成似乎是最合理的机制。此外，确定微循环血流不足和肾小管损伤之间的因果关系可能是困难的，因为干预措施几乎从未单独作用于肾微循环，即使实验研究的结果在本质上仍然具有相关性。因此，变量之间的时间关系常常被认为是因果关系。在此背景下，所有评估脓*症微循环功能障碍和肾功能衰竭的实验研究表明，前者先于后者，或与后者同时发生，肾小管损伤也是如此。此外，脓*症实验中，任何对肾功能有益的影响都与肾微循环的改善有关。
总结与结论
肾脏低灌注对脓*症相关AKI的影响比以前认为的更为复杂，RPP降低和局部微循环障碍可能都起关键作用。相当多的证据表明，纠正感染性休克中的低RPP可有效地提高肾小球滤过压力，恢复某些患者的尿量和GFR。优化液体和升压药物以恢复RPP是否对肾小管上皮也有益处还不清楚。据我们所知，目前还没有感染性休克的临床试验研究改变RPP对肾小管损伤的影响。此外，尽管肾脏球管反馈或血管传导反应在脓*症中的作用已被提出，肾小管损伤与GFR降低之间的关系仍不清楚。然而，考虑到微循环低灌注、细胞缺氧、ROS生成和肾小管损伤之间的关系，通过改善管周灌注不足减轻肾小管上皮细胞损害似乎是一种合理的策略，尤其是在AKI的早期。由于AKI的早期识别、体内肾脏微循环的监测相关的困难以及涉及的介质数量众多，使得针对肾脏微循环的诊断和治疗成为一项艰巨的任务。最后，还需要考虑微循环障碍的影响因素，如脓*症的阶段和是否存在合并病。
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