脓*症休克患者的最佳复苏方式
重症行者翻译组朱雪梅
什么是脓*症休克患者的最佳复苏方式？尽管最近几十年来对此重要问题已进行了相当多的研究，但仍然悬而未决。目前一致认同复苏应尽早进行，复苏越延迟对生理应激和器官损伤越严重。治疗原则主要是应用静脉液体和血管活性药物，两者均可能有益也可能损伤患者。因此应该根据复苏充分性标志物的反应来滴定治疗。年“拯救脓*症运动”指南提倡用血清乳酸作为复苏充分性的主要标志物。血乳酸水平增高主要发生在机体无氧代谢时，升高的血乳酸水平是组织低灌注的表现，因此被认为是不言而喻的休克。然而血乳酸水平在非休克时也有可能升高，并且在某些休克状态并非总是升高。另外，乳酸清除率往往太慢而不能在临床治疗决策中提供及时的反馈。最后，并非所有休克患者都能够在具备快速逆转血乳酸的医疗环境中得到治疗。
可以替代的方法就是监测代偿期生理代谢水平。例如，休克后机体将减少外周血管床血流，其中最简单方法就是床旁查体发现毛细血管再充盈时间（CRT）延长。但是，CRT延长最大的问题是难以标准化，并且，以此来评估复苏策略的经验太少。
在本期JAMA杂志中，Hernández和同事将例早期脓*症休克成人分成2组实施8小时复苏策略：一组根据血乳酸水平，一组根据外周灌注情况，即经典的体检CRT来评估。实验对象为ICU内早期脓*症休克患者，早期脓*症休克定义为4小时内疑似或者确诊的感染性患者伴有乳酸增高（2mol/L）以及一次20ml/kg的静脉晶体液治疗后仍需要血管活性药物维持血压。
基于乳酸水平的方法旨在反映最佳的当前复苏实践，其设计为复苏过程中每2小时测定乳酸水平，充分复苏定义为每2小时血乳酸水平下降超过20%直到回到正常范围。2小时频次是根据乳酸清除动力学而定。外周灌注方案代表经验性的、以标准CRT方法来指导复苏，即将显微镜载玻片在指腹上压10秒后取开，然后通过计时器计算再灌注时间。每30分钟评估一次CRT，如果CRT3秒可评估为复苏充分。选择30分钟作为评估频次，是因为生理代偿反应较乳酸清除更快。
两组中，其他措施和评估方式相同，研究设定了标准的液体反应性评估流程，如果患者对液体治疗有反应，继续给予一剂晶体液，并进行扩血管药物需求评估。另外，对所有研究中心鼓励各方面均遵循脓*症休克患者的危重症管理以便与“拯救脓*症运动”指南一致。
主要结局指标为28天全因病死率，期待研究效能可有力地证明从45%到30%巨大改善（相对危险减少三分之一）。次要结局指标有器官功能障碍恢复率等。研究开展迅速，所有患者均1年内纳入。随访理想，全部随访至主要结局指标发生。典型的脓*症休克特点在两组间平衡恰当：肺炎、腹腔感染是最普遍的感染；患者疾病严重程度评分均为中重度和多器官功能障碍，纳入时平均去甲肾上腺素剂量较高。2种治疗方案依从性均较高，CRT指导复苏组和乳酸指导复苏组依从不佳分别有29例（13.7%）和23例（10.8%）。
两组复苏过程中的护理措施相仿，尽管证据显示第一个72h内某些点上（不是全部），血乳酸水平和CRT在CRT导向复苏组中改善更明显，乳酸导向复苏组8小时内接受了更多的液体（平均差-ml95%CI：-~-,P=0.01）。28天病死率在乳酸导向复苏组和CRT导向复苏组中分别为43.4%和34.9%，CRT导向复苏组危险度为0.75（95%CI:0.55~1.02），但差异无统计学意义（P=0.06）。CRT导向复苏组72h时更少的器官衰竭，以器官衰竭评分（SOFA）表示为5.6vs6.6（平均差-1.00，95%CI：-1.97~-0.02），两组各项次要结局指标差异均无统计学意义。以纳入时器官功能障碍程度为基础，治疗效果异质性的前期试验显示，结果有显著性差异，表现为，在SOFA评分10的患者中，CRT导向复苏组的危险比明显下降，但在SOFA评分10的患者中两组没有差异。
本研究带来了几个问题。首先主要结局指标刚过传统的统计学差异显著性的阈值，是否这就意味着CRT导向的复苏方式可能是优于乳酸导向的复苏方式呢？该研究在优越性检测上失败了。对此，有几个可能的解释，其一就是研究效能不足。对照组病死率与效能统计时的初始假设接近，但许多临床医生更倾向于认为最小临床显著性差异远不及该研究要求的达15%绝对降低。回顾思考，如果该研究样本量足够大，这将非常有用，尽管如此优越性证明仍将需要置信研究。另一个可能的解释就是，CRT导向的治疗事实上并无优越性。随之而来的问题是，这个方法与乳酸导向的复苏方法是否等同、或者更差。尽管不良事件在两个研究组中均少见，并且也少有明显的危害，但该研究并未设计成等效或非劣性研究。另外，病死率平均值的置信区间使得CRT导向治疗的真实效应不太可能是恶化临床结局。换言之，CRT导向治疗很可能至少并不劣于乳酸导向的治疗。
在研究设置选择上也有一些重要问题。研究不可能是双盲的，因为临床医生可以在两组中进行乳酸检查和执行CRT测试，以及在知道治疗分组的情况下制定各种鉴别诊断和治疗措施。因此，指导委员会必须依靠一种方法，以严格的方案来推动干预性治疗决策，以及对其开展和持续监测等方面进行深入培训。这是针对复杂治疗方案研究的特殊方法，但最终依赖于每个中心的强烈承诺，否则即使有良好的意图，也可能容易受到偏倚的影响。
另一种选择一些医生可能也会觉得有点武断，就是限定使用CRT或乳酸水平作为监测复苏的框子。为何不可两者兼而有之？这两种诊断测试相对简答且便宜，可能它们的作用还互补。进一步地，临床医师又可能会争辩说，他们对特定的乳酸水平或CRT评估做出的决策变更取决于患者的其他特征，而不是研究人员所用的复苏流程中所限定的特征。这样的质疑有一定道理，但也体现了潜在的漏洞：如何将每一套可能的诊断测试和干预措施减少到一个可管理的数量，并具有可执行性和可测试性？调查人员采取了多种方案来制定他们的算法，包括依赖最佳证据、进行试点研究，以及特别中心带动广泛讨论等。这种方法是先进的，但也不排除没有算法能够充分显示其他临床医师制定治疗决策的可能性。
研究者提供了相当详细的复苏过程，以显示两个研究组的复苏过程相似。对这些数据有两种拓展的思考方式。首先，干预措施的分布（如平均液体量或血管加压剂使用量）似乎相似，这一事实支持了这一观点，即两种方法实际上相似，应产生相似而不是不同的结果。而实际上，干预措施的分布在小组间可能看起来相似，但是对不同个体，采用这些干预措施的决定可能已经造成了不同。例如，一个措施可能已经导致给一个特定的患者使用更多的液体，而给另一个患者更少的液体，但与其他措施相比，他们在组间没有明显的差异。这种个体层面的异质性很有趣，也很难研究。研究人员本可以尝试记录如果患者被分配到另一组，这一患者会被给予哪些决策，但研究者没有进行分析，对此的解释可能也不那么简单。
总之，Hernández等人的研究代表了一项良好实施的、针对重要临床问题给予2种高度复杂干预措施的研究。如果研究规模更大，结果可能更容易解释。尽管如此，考虑到CRT评估可以以简单、标准化的方式进行，并且可能在脓*症休克患者液体和血管加压剂滴定治疗中起到作用，这很有趣，这对研究能力有限的地方也特别重要。此外，考虑到一直以来存在的重大治疗效果的不确定性，对此类干预措施进行高质量安全性评估的能力令人鼓舞。希望对毛细血管再充盈时间以及其他诊断和治疗方式，继续进行前瞻性评估，最终目标是为所有脓*症休克患者提供最佳的复苏方式。
文章信息
AuthorAffiliations:UniversityofPittsburgh,Pittsburgh,Pennsylvania;AssociateEditor,JAMA.
CorrespondingAuthor:DerekC.Angus,MD,MPH,UniversityofPittsburgh,TerraceSt,ScaifeHall,Pittsburgh,PA(angusdc
upmc.edu).PublishedOnline:February17,.doi:10./jama..
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